Resultaten onderzoek – VACTERL associatie
De VACTERL associatie is een combinatie van aangeboren aandoeningen die vaker gezamenlijk voorkomen, namelijk Vertebrale (skelet) aandoeningen, Anorectale malformaties, Cardiale (hart) aandoeningen, Tracheo (luchtpijp) Esophagus (slokdarm) aandoeningen, Renale (nier) aandoeningen en Limb (ledematen) aandoeningen. Dit komt bij ongeveer 1 op de 20.000 pasgeborenen voor. VACTERL patiënten ondergaan vaak meerdere operaties om de normale orgaanfuncties te herstellen. Over de oorzaken is nog weinig bekend. Dit heeft te maken met de zeldzaamheid van de aandoening, de diversiteit aan combinaties van aangeboren aandoeningen en omdat er gedacht wordt dat er niet één maar meerdere factoren samen verantwoordelijk zijn voor het ontstaan van de VACTERL associatie.
Binnen AGORA is een aantal studies gedaan naar de oorzaken van VACTERL. Deze zijn beschreven in wetenschappelijke artikelen. Hieronder vindt u een korte beschrijving van deze artikelen. Door op de titel van het artikel te klikken komt u bij een Engelstalige samenvatting. Soms is ook het volledige artikel te lezen. Als dit niet zo is, maar u wilt het artikel wel graag lezen, dan kunt u via het contactformulier het volledige artikel bij ons opvragen.
Maternal risk factors for the VACTERL association: A EUROCAT case-control study.
van de Putte R, van Rooij IALM, Haanappel CP, Marcelis CLM, Brunner HG, Addor MC, Cavero-Carbonell C, Dias CM, Draper ES, Etxebarriarteun L, Gatt M, Khoshnood B, Kinsner-Ovaskainen A, Klungsoyr K, Kurinczuk JJ, Latos-Bielenska A, Luyt K, O'Mahony MT, Miller N, Mullaney C, Nelen V, Neville AJ, Perthus I, Pierini A, Randrianaivo H, Rankin J, Rissmann A, Rouget F, Schaub B, Tucker D, Wellesley D, Wiesel A, Zymak-Zakutnia N, Loane M, Barisic I, de Walle HEK, Bergman JEH, Roeleveld N. Birth Defects Res 2020;112:688-98.
Het doel van dit onderzoek was om risicofactoren bij moeders te ontdekken die mogelijk verband houden met het ontstaan van de VACTERL associatie bij hun kinderen. We hebben hiervoor gegevens uit 28 EUROCAT-registers (registraties van aangeboren aandoeningen in Europese landen) tussen 1997 en 2015 gebruikt, waarbij we gegevens van patiënten met VACTERL hebben vergeleken met die van controlepersonen. Uit ons onderzoek bleek dat stellen die zwanger werden met behulp van vruchtbaarheidsbehandelingen een hogere kans hadden op het krijgen van een kind met VACTERL. Ook diabetes die al bestond voor de zwangerschap en chronische longaandoeningen bij de moeder verhoogden de kans op VACTERL bij het kind. We hebben dus verschillende factoren gevonden bij de moeder die kunnen bijdragen aan het ontstaan van de VACTERL associatie bij het kind.
Saisawat P, Kohl S, Hilger A, Hwang DY, Gee HY, Dworschak G, Tasic V, Pennimpede T, Natarajan S, Sperry E, Matassa D, Bogdanovic R, de Blaauw I, Marcelis C, Wijers C, Bartels E, Schmiedeke E, Schmidt D, Maerzheuser S, Grasshoff-Der S, Holland-Cunz S, Ludwig M, Noethen M, Draaken M, Brosens E, Heij H, Tibboel D, Herrmann B, Solomon B, de Klein A, van Rooij I, Esposito F, Reutter H, Hildebrandt F. Kidney Int 2014;85:1310-7.
Aangeboren aandoeningen van de nieren en urinewegen (in het Engels afgekort als CAKUT) komen bij ongeveer de helft van de kinderen met chronische nierziekte voor. Ze zijn ook de meest voorkomende oorzaak van nierfalen bij kinderen. De genetische oorzaken van CAKUT zijn echter grotendeels onbekend. De VACTERL associatie (link naar eerdere + latere beschrijvingen of uitleg?) is een zeldzame aandoening waarbij aangeboren aandoeningen in meerdere organen voorkomen, waaronder de nieren en urinewegen bij tot wel 60% van de patiënten. Door het analyseren van genetische informatie hebben we ontdekt dat bepaalde veranderingen (mutaties) in het gen TNF receptor-geassocieerd eiwit 1 (TRAP1) voorkomen in families met CAKUT en in families met de VACTERL associatie. TRAP1 is een eiwit dat betrokken is bij het beschermen van cellen tegen stress en speelt mogelijk een rol bij het voorkómen van celdood. Onze resultaten laten ook zien dat TRAP1 een rol speelt in de nieren van muizen en ratten tijdens de ontwikkeling en op volwassenen leeftijd. Hierdoor hebben we vastgesteld dat mutaties in TRAP1 hoogstwaarschijnlijk leiden tot CAKUT of de VACTERL associatie met CAKUT.
Dworschak GC, Draaken M, Marcelis C, de Blaauw I, Pfundt R, van Rooij IALM, Bartels E, Hilger A, Jenetzky E, Schmiedeke E, Grasshoff-Derr S, Schmidt D, Märzheuser S, Hosie S, Weih S, Holland-Cunz S, Palta M, Leonhardt J, Schäfer M, Kujath C, Rißmann A, Nöthen MM, Zwink N, Ludwig M, Reutter H. Am J Med Genet A 2013;161:3035-3041.
In dit onderzoek hebben we ontbrekende stukken van het erfelijk materiaal op chromosoom 13q gevonden bij twee patiënten met milde anorectale malformatie (ARM) als onderdeel van de VACTERL associatie. Muizenmodellen met milde ARM wijzen erop dat EFNB2 een goed kandidaat-gen is, dat in het gebied op chromosoom 13q ligt dat een rol speelt bij onze 2 patiënten hadden milde ARM, vergelijkbaar met muizen. Vervolgens hebben we het EFNB2 gen onderzocht bij 331 patiënten met ARM, maar we vonden geen genetische veranderingen die deze aandoening konden veroorzaken. Ondanks dit blijven we EFNB2 beschouwen als een mogelijk belangrijk gen voor ARM. Ons onderzoek benadrukt de link tussen ontbrekende stukken op chromosoom 13q en ARM, wat aangeeft dat we deze routinematig moeten onderzoeken.
De novo microduplications at 1q41, 2q37.3, and 8q24.3 in patients with VATER/VACTERL association.
Hilger A, Schramm C, Pennimpede T, Wittler L, Dworschak GC, Bartels E, Engels H, Zink AM, Degenhardt F, Müller AM, Schmiedeke E, Grasshoff-Derr S, Märzheuser S, Hosie S, Holland-Cunz S, Wijers CH, Marcelis CL, van Rooij IA, Hildebrandt F, Herrmann BG, Nöthen MM, Ludwig M, Reutter H, Draaken M. Eur J Hum Genet 2013;21:1377-1382.
We hebben genetisch onderzoek gedaan bij 41 patiënten met de VACTERL associatie en 6 patiënten met vergelijkbaar aandoeningen, waarbij we ook de ouders van alle patiënten hebben meegenomen. We vonden drie nieuwe genetische veranderingen die niet bij de ouders voorkwamen. Deze veranderingen bevonden zich op verschillende plekken op de chromosomen en omvatten één, twee of drie genen. Naar aanleiding van eerder onderzoek kozen we twee van deze genen voor verdere studie bij muizen. Hoewel we bij het vervolgonderzoek geen ziekteveroorzakende verandering (mutatie) vonden, suggereren onze muizenstudies dat een van de genen, het GPR35 gen, betrokken kan zijn bij het ontwikkelen van de VACTERL associatie. Daarom is het belangrijk om het GPR35 gen en de andere betrokken genen verder te onderzoeken.
Bartels E, Schulz AC, Mora NC, Pineda-Alvarez DE, Wijers CHW, Marcelis CM, Stressig R, Ritgen J, Schmiedeke E, Mattheissen M, Draaken M, Hoffmann P, Hilger A, Dworschak G, Baudisch F, Ludwig M, Bagci S, Müller A, Gembruch U, Geipel A, Berg C, Bartmann P, Nöthen MM, Rooij van IALM, Solomon BD, Reutter HM. Clin Dysmorphol 2012;21:191-195.
In onze ziekenhuizen vonden we 14 paar tweelingen met de VACTERL associatie, wat ons aanzette tot een tweelingstudie. Hierin hebben we deze 14 paar tweelingen en nog eens 55 paar tweelingen uit eerdere studies grondig onderzocht. We keken naar hun overeenkomsten en of ze dezelfde aangeboren aandoeningen hadden. Van de 69 paar tweelingen voldeden er 24 aan de criteria voor vergelijking tussen eeneiige en twee-eiige tweelingen. Bij eeneiige tweelingen was de overeenstemming 15%, terwijl dit bij twee-eiige tweelingen 18% was. Hoewel weinig tweelingen waren betrokken in dit onderzoek, suggereren onze bevindingen dat genetische factoren slechts een beperkte rol spelen bij de meeste gevallen van VACTERL.
Bias in patient series with VACTERL association.
Jenetzky E, Wijers CH, Marcelis CM, Zwink N, Reutter H, van Rooij IALM. Am J Med Genet A 2011;155A:2039-2041.
In dit artikel hebben we een reactie geschreven op een ander artikel over de VACTERL associatie. VACTERL staat voor een combinatie van aangeboren aandoeningen die vaker gezamenlijk voorkomen, namelijk Vertebrale (skelet) aandoeningen, Anorectale malformaties, Cardiale (hart) aandoeningen, Tracheo (luchtpijp) / Esophagus (slokdarm) aandoeningen, Renale (nier) aandoeningen en Limb (ledematen) aandoeningen. We bediscussiëren het gezamenlijk vóórkomen van deze aandoeningen.
Elk kind verdient een goede start. Helpt u mee dit mogelijk te maken?