Resultaten onderzoek – Hypospadie – Oorzaken
Hypospadie is een veelvoorkomende aangeboren aandoening, die bij 1 op de 250 jongens voorkomt. Per jaar worden er in Nederland ongeveer 400 jongens met hypospadie geboren. Bij hypospadie is de plasbuis verkeerd aangelegd, waardoor deze niet op de top van de penis uitkomt, maar aan de onderkant. Vaak zijn ook de huid en het onderliggende weefsel aangedaan. Hypospadie kent verschillende vormen, omdat de opening van de plasbuis ergens in de schacht van de penis of zelfs in het scrotum kan uitkomen (zie de figuur). Bij een klein deel van de patiënten is er een duidelijke oorzaak, zoals een slechte werking van het enzym SRD5A2 of een gedeeltelijke ongevoeligheid voor mannelijke hormonen. Maar meestal kan de oorzaak niet achterhaald worden. Hoogstwaarschijnlijk is de aandoening dan multifactorieel, wat betekent dat een combinatie van erfelijke factoren en omgevingsfactoren bijdraagt aan het ontstaan van hypospadie.
De verschillende vormen van hypospadie.
(Figuur is aangepast uit het artikel: Aetiology of hypospadias: A systematic review of genes and environment. van der Zanden LFM, van Rooij IALM, Feitz WFJ, Franke B, Knoers NVAM, Roeleveld N. Hum Reprod Update 2012;18:260-283.)
Binnen AGORA is een aantal studies gedaan naar de oorzaken van hypospadie. Deze zijn beschreven in wetenschappelijke artikelen. Hieronder vindt u een korte beschrijving van deze artikelen. Door op de titel van het artikel te klikken komt u bij een Engelstalige samenvatting. Soms is ook het volledige artikel te lezen. Als dit niet zo is, maar u wilt het artikel wel graag lezen, dan kunt u via het contactformulier het volledige artikel bij ons opvragen.
Hier kunt u een korte samenvatting van de belangrijkste resultaten lezen.
Hypospadias: a transgenerational effect of diethylstilbestrol?
Brouwers MM, Feitz WF, Roelofs LA, Kiemeney LA, de Gier RP, Roeleveld N. Hum Reprod 2006;21:666-669.
Diethylstilbestrol (DES) is een stof die tussen 1947 en 1976 werd voorgeschreven om miskramen te voorkomen. Later bleek dat dochters van vrouwen die DES gebruikt hadden (de zogenaamde DES-dochters) meer kans hadden op aandoeningen aan de geslachtsorganen en op vaginakanker of (een voorstadium van) baarmoederhalskanker. In 2002 heeft een studie elders in Nederland aangetoond dat zonen van DES-dochters een verhoogd risico hebben op hypospadie. Wij hebben dit resultaat in 2006 bevestigd in het onderzoek dat beschreven staat in dit artikel.
Brouwers MM, Feitz WF, Roelofs LA, Kiemeney LA, de Gier RP, Roeleveld N. Eur J Pediatr 2007;166:671-678.
Omdat er nog maar weinig bekend was over de oorzaken van hypospadie, hebben we in 2007 een breed scala aan mogelijke risicofactoren bestudeerd. DES-dochters (zie ook bovenstaand artikel) en vaders met hypospadie of verminderde vruchtbaarheid bleken een verhoogd risico te hebben op het krijgen van een zoon met hypospadie. Verder bleek hypospadie vaker voor te komen bij zwangerschappen die ontstaan waren door een vruchtbaarheidsbehandeling en bij meerlingen. Het gebruik van ijzersupplementen en roken door de moeder tijdens de zwangerschap leken ook het risico op hypospadie te verhogen, net als het gebruik van voorgeschreven medicijnen door de vader of blootstelling aan pesticiden van de vader in de 3 maanden voor de zwangerschap. Verder hadden kinderen met hypospadie vaker een laag geboortegewicht dan kinderen zonder hypospadie.
Hypospadias: Risk factor patterns and different phenotypes.
Brouwers MM, van der Zanden LFM, de Gier RPE, Barten EJ, Zielhuis GA, Feitz WFJ, Roeleveld N. BJU Int 2010;105:254–262.
Dit artikel uit 2010 beschrijft een onderzoek waarin we opnieuw een breed scala aan mogelijke risicofactoren bestudeerden, maar nu in een nieuwe groep patiënten. Ook hebben we in dit onderzoek onderscheid gemaakt tussen de verschillende vormen van hypospadie. Hypospadie bleek vaker voor te komen bij jongens met een laag geboortegewicht en bij twee- of drielingen. Verder was het risico op hypospadie hoger als de moeder hoge bloeddruk of zwangerschapsvergiftiging had. Andere risicofactoren zijn verminderde vruchtbaarheid van de vader en het voorkomen van hypospadie in de familie. Deze bevindingen bevestigen de resultaten uit de meeste eerdere studies. Een nieuwe bevinding was dat jongens met een familielid met testiskanker vaker hypospadie hadden. Het voorkomen in de familie bleek vooral het risico op een hoge of midden vorm van hypospadie te verhogen, terwijl een laag geboortegewicht juist veel vaker voorkwam bij de jongens met lage hypospadie.
Risk factors for different phenotypes of hypospadias: results from a Dutch case-control study.
van Rooij IALM, van der Zanden LFM, Brouwers MM, Knoers NVAM, Feitz WFJ, Roeleveld N. BJU Int 2013;112:121-128.
In dit artikel uit 2013 hebben we ons specifiek gericht op de risicofactoren voor de verschillende vormen van hypospadie. Hieruit bleek dat jongens met familieleden met hypospadie vaker een hoge vorm van hypospadie hebben dan een lage. Bij lage hypospadie kwamen vaker zwangerschapsvergiftiging, vroeggeboorte, behoren tot een twee- of drieling en laag geboortegewicht voor. Dit wijst erop dat kleine genetische variaties vooral een rol spelen bij de hoge vormen van hypospadie, terwijl bij de lage vormen zwangerschapsgerelateerde factoren betrokken zijn.
Maternal hypertensive disorders and subtypes of hypospadias: A Dutch case‐control study.
Roeleveld N, van Rooij IALM, van der Zanden LFM, van Gelder MMHJ, Jamaladin H. Paediatr Perinat Epidemiol 2020;34:687-95.
In deze grote studie met 887 hypospadie patiënten en 1005 mannelijke controles hebben we de associaties onderzocht tussen hypertensieve aandoeningen bij de moeder tijdens de zwangerschap en het voorkomen van hypospadie bij het kind. Hiervoor gebruikten we de AGORA vragenlijsten. Voor hypertensieve aandoeningen in het algemeen, chronische hypertensie en zwangerschapshypertensie vonden we geen associaties. Maar vrouwen die pre-eclampsie (zwangerschapsvergiftiging) hadden, kregen vaker een zoon met hypospadie, vooral de lage vorm van hypospadie. Hierbij maakte het niet uit of de vrouwen wel of geen bloeddrukverlagende medicijnen slikten. Dit resultaat ondersteunt de hypothese dat zwangerschapsgerelateerde risicofactoren geassocieerd zijn met het ontstaan van de ernstigere vormen van hypospadie.
van der Zanden LFM, van Rooij IALM, Feitz WFJ, Vermeulen SHHM, Kiemeney LALM, Knoers NAVM, Roeleveld N, Franke B. J Clin Endocrinol Metab 2010;95:2384-2390.
In het erfelijk materiaal zitten allerlei kleine variaties. Deze komen bij iedereen voor en zijn meestal niet schadelijk voor de gezondheid. Denk maar aan variaties die leiden tot oog- of haarkleur. Maar sommige variaties kunnen wel leiden tot een aandoening, soms in combinatie met bepaalde leef-gewoonten. In eerder onderzoek zijn een aantal variaties gevonden die het risico op hypospadie leken te verhogen. Maar om zeker te zijn dat zo’n resultaat waar is, moet het altijd meerdere malen gevonden worden bij verschillende groepen mensen. Daarom hebben wij in 2010 onderzocht of wij die verhoogde risico’s op hypospadie ook zagen in genen die van belang zijn bij de vorming van de geslachtshormonen, zoals testosteron. Die spelen namelijk een belangrijke rol bij de vorming van de geslachtsorganen tijdens de ontwikkeling van een foetus. De variaties die we bekeken hebben bleken het risico op hypospadie niet te verhogen. Dit is een belangrijk resultaat, omdat het laat zien dat problemen in de vorming van geslachtshormonen misschien minder belangrijk zijn bij het ontstaan van hypospadie dan men eerder dacht.
van der Zanden LFM, Galesloot TE, Feitz WFJ, Brouwers MM, Shi M, Knoers NVAM, Franke B, Roeleveld N, van Rooij IALM. J Urol 2012;188:2354-2360.
In deze studie hebben we gekeken naar de combinatie van erfelijke factoren en omgevingsfactoren. We hebben onderzocht of bepaalde omgevingsfactoren invloed hebben op het effect van de genetische variaties uit het vorige artikel. Kinderen van vrouwen die de pil gebruikten tijdens de zwangerschap (omdat ze niet wisten dat ze zwanger waren) worden bijvoorbeeld tijdens de ontwikkeling aan oestrogenen (vrouwelijke geslachtshormonen) blootgesteld. Dit geldt ook voor de kinderen van vrouwen die vaak soyaproducten gebruikten, omdat die veel natuurlijke oestrogenen bevatten. Het belangrijkste resultaat was dat een genetische variatie in het SRD5A2 gen het risico op hypospadie alleen verhoogde bij jongens die tijdens de ontwikkeling aan oestrogenen waren blootgesteld. De genetische variatie zorgt ervoor dat het SRD5A2 enzym minder goed werkt. Daardoor wordt er minder testosteron omgezet in dihydrotestosteron, dat zorgt voor de aanleg van de externe mannelijke geslachtsorganen. Alleen het hebben van de genetische variatie verhoogt het risico op hypospadie niet, maar in combinatie met blootstelling aan oestrogenen is er wel een verhoogd risico.
Common variants in DGKK are strongly associated with risk of hypospadias.
van der Zanden LFM, van Rooij IALM, Feitz WFJ, Knight J, Donders ART, Renkema KY, Bongers EMHF, Vermeulen SHHM, Kiemeney LALM, Veltman JA, Arias-Vásquez A, Zhang X, Markljung E, Qiao L, Baskin LS, Nordenskjöld A, Roeleveld N, Franke B, Knoers NVAM. Nat Genet 2011:43:48-50.
Om onbevooroordeeld te onderzoeken welke variaties in het erfelijk materiaal het risico op hypospadie verhogen, hebben we naar variaties in alle genen gekeken. Hierdoor vonden we een - nog niet eerder gevonden - erfelijke variatie die het risico op hypospadie sterk verhoogt. Een jongen met deze variatie heeft 2½ keer zoveel kans om hypospadie te krijgen vergeleken met een jongen die deze erfelijke variatie niet heeft. Om zeker te zijn van onze resultaten, hebben wij aan een Zweedse onderzoeksgroep gevraagd of zij bij hun patiënten ook een verhoogd risico op hypospadie zagen bij deze variatie in het DNA. Zij konden ons resultaat bevestigen. De variatie die we gevonden hebben, ligt in een gen waarvan nog niet bekend was dat het te maken heeft met het ontstaan van hypospadie. Dit DGKK gen is betrokken bij de communicatie tussen cellen. Deze bevinding heeft het onderzoek naar hypospadie een nieuwe richting gegeven. Zo komen we langzaam maar zeker steeds meer te weten over hoe hypospadie ontstaat.
Aetiology of hypospadias: A systematic review of genes and environment.
van der Zanden LFM, van Rooij IALM, Feitz WFJ, Franke B, Knoers NVAM, Roeleveld N. Hum Reprod Update 2012;18:260-283.
In 2012 hebben we een uitgebreide review geschreven van de literatuur over hypospadie. In deze review werd de op dat moment bestaande kennis over de oorzaken van hypospadie samengevat, zowel ten aanzien van de erfelijke factoren als de omgevingsfactoren.
Er zijn verschillende soorten studies gebruikt om de erfelijke factoren die betrokken zijn bij het ontstaan van hypospadie te identificeren. Zo zijn hypospadie patiënten gescreend op defecten in het erfelijke materiaal, het DNA. Hierbij werden mutaties gevonden in allerlei genen. Er zijn ook dierstudies uitgevoerd, waarbij bleek dat veranderingen in bepaalde genen hypospadie veroorzaken in bijvoorbeeld muizen. Maar bij de meeste patiënten is niet duidelijk één oorzaak voor de hypospadie aan te wijzen. Bij deze patiënten dragen meerdere risicofactoren bij aan het ontstaan van de aandoening. Zo zijn er bijvoorbeeld allerlei kleine variaties in het erfelijk materiaal. Deze komen bij iedereen voor en zijn meestal niet schadelijk voor de gezondheid. Denk maar aan variaties die leiden tot oog- of haarkleur. Maar sommige variaties kunnen wel leiden tot een aandoening, soms in combinatie met bepaalde leefgewoonten. Er zijn variaties gevonden die het risico op hypospadie verhogen.
Veel onderzoek naar omgevingsfactoren die betrokken zouden kunnen zijn bij het ontstaan van hypospadie was gericht op hormoonverstorende stoffen. Dit zijn stoffen die de natuurlijke hormonen in het menselijk lichaam kunnen beïnvloeden. Deze stoffen veroorzaken hypospadie in muizen, wat suggereert dat deze stoffen ook hypospadie zouden kunnen veroorzaken in mensen. Maar het is de vraag of de blootstellingniveaus hoog genoeg zijn om dit effect teweeg te brengen. Zelfs sterke hormonale blootstellingen, zoals door hormoonstimulerende middelen om een zwangerschap te induceren of door pilgebruik tijdens de zwangerschap, lijken het risico op hypospadie niet te verhogen. Daarom zouden hormoonverstorende stoffen minder belangrijk kunnen zijn bij het ontstaan van hypospadie dan tot nu toe aangenomen werd.
Hypospadie wordt vaker gevonden in jongens met een laag geboortegewicht en wanneer de moeder een hoge bloeddruk of zwangerschapsvergiftiging had. Al deze factoren hangen samen met een slechte aanleg van de placenta, wat suggereert dat placenta insufficiëntie een belangrijke risicofactor is voor hypospadie. Ook het feit dat de placenta van hypospadie patiënten vaker een laag gewicht heeft en meer placenta-infarcten wijst op het belang van de placenta.
Vrouwen die DES-dochter zijn hebben meer kans op een zoon met hypospadie. Ook vrouwen met overgewicht of vóór de zwangerschap aanwezige diabetes lopen een verhoogd risico. Verder komt hypospadie vaker voor bij de eerste zwangerschap van een vrouw en bij meerlingzwangerschappen. Ook een verlengde tijd tot zwangerschap, ICSI-geïnduceerde zwangerschappen, en gebruik van anti-epileptica tijdens de zwangerschap leiden vaker tot een zoon met hypospadie.
Geller F, Feenstra B, Carstensen L, Pers TH, van RooijIALM , Baranowska Körberg I, ChoudhryS, Karjalainen J, Schnack TH, Hollegaard MV, Feitz WFJ, Roeleveld N, Hougaard DM, Hirschhorn JN, Franke L, Baskin LS, Nordenskjöld A, van der Zanden LFM, Melbye M. Nat Genet 2014;46:957-963.
Deze studie is uitgevoerd door onderzoekers in het buitenland, maar zij hebben hierbij ook gegevens van de hypospadie patiënten uit AGORA gebruikt. Ook in deze studie is weer naar variaties in alle genen gekeken. Hieruit kwam hetzelfde gen naar voren als gevonden is in onze eerdere studie, maar er zijn ook veel andere genen gevonden. Het blijkt dat genen die een rol spelen bij zowel de vorming van de botten als bij de vorming van het urogenitale stelsel betrokken kunnen zijn bij het ontstaan van hypospadie.
Söderhäll C, Baranowska Körberg I, Thai HTT, Cao J, Chen Y, Zhang X, Shulu Z, van der Zanden LFM, van Rooij IALM, Frisén L, Roeleveld N, Markljung E, Kockum I, Nordenskjöld A. EJHG 2015;23:516-522.
In deze studie is ook weer door onderzoekers in het buitenland naar alle genen gekeken, maar op een andere manier. Zo zijn een aantal genen gevonden die een rol zouden kunnen spelen bij het ontstaan van hypospadie. In één van deze genen is ook een mutatie gevonden bij een patiënt, die de hypospadie bij deze patiënt zou kunnen verklaren. Omdat deze mutatie bij slechts 1 patiënt gevonden is, is het echter geen veelvoorkomende oorzaak van hypospadie.
Sequencing of the DKK1 gene in patients with anorectal malformations and hypospadias.
van de Putte R, Wijers CHW, de Blaauw I, Feitz WFJ, Marcelis CLM, Hakobjan M, Sloots CEJ, van Bever Y, Brunner HG, Roeleveld N, van Rooij IALM, van der Zanden LFM. Eur J Pediatr 2015;175:583-587.
Anusatresie is een aangeboren aandoening waarbij de anus niet goed is aangelegd. Ongeveer 60% van de kinderen met anustresie heeft ook een andere aangeboren aandoening, zoals hypospadie. Een eerdere studie liet zien dat het uitschakelen van een bepaald gen (het DKK1 gen) in muizen ervoor zorgt dat deze muizen zowel hypospadie als anusatresie ontwikkelen. Daarom hebben wij gekeken of patiënten met beide aandoeningen mutaties hebben in dit gen. We hebben geen nieuwe mutaties kunnen vinden, maar wel een bekende verandering. Het is niet bekend of deze verandering bijdraagt aan het ontstaan van hypospadie en/of anusatresie.
Dokter EM, van Rooij IA, Wijers CH, Groothuismink JM, van der Biezen JJ, Feitz WF, Roeleveld N, van der Zanden LF. Birth Defects Res A Clin Mol Teratol 2016;106:275-284.
Het is onduidelijk of het gebruik van foliumzuursupplementen betrokken is bij het voorkomen van hypospadie. Het MTHFR enzym zorgt voor het goed omzetten van foliumzuur naar de actieve vorm, die belangrijk is in de ontwikkeling. Een foutje in het gen dat voor dit enzym codeert (MTHFR C677T polymorfisme) zorgt ervoor dat deze omzetting minder goed verloopt. Het gebruik van foliumzuur tijdens zou dit kunnen compenseren. Deze studie onderzocht onafhankelijke associaties en interacties van het gebruik van foliumzuursupplementen en het MTHFR C677T polymorfisme met het risico op hypospadie. Het onderzoek vond geen duidelijk bewijs voor een preventief effect van foliumzuursupplementen. Maar het niet gebruiken van supplementen zou het risico op de middelste vorm van hypospadie kunnen verhogen, vooral in combinatie met het foutje in het gen. Dit polymorfisme bleek ook vaker voor te komen bij kinderen met de lage vorm van hypospadie.
Elk kind verdient een goede start. Helpt u mee dit mogelijk te maken?