Resultaten onderzoek – Nieren en urinewegen

Aangeboren nier- en urinewegafwijkingen vormen de meest voorkomende oorzaak van chronisch nierfalen bij kinderen. Voorbeelden van structurele nier- en urinewegafwijkingen zijn de afwezigheid van één nier of beide nieren (nieragenesie), een verstoorde ontwikkeling van de structuur van de nieren (nierdysplasie), een dubbelsysteem, een vernauwing tussen nierbekken en urineleider (UPJ stenose), kleppen in de urinebuis (urethrakleppen) en het terugvloeien van urine uit de blaas naar de nieren (vesicoureterale reflux) (zie de figuur). Er is weinig bekend over de mogelijke oorzaken. We zien regelmatig dat er bij meerdere familieleden sprake is van soortgelijke afwijkingen, wat een sterke aanwijzing is voor de betrokkenheid van genetische factoren. Waarschijnlijk is de oorzaak in de meeste gevallen multifactorieel, wat betekent dat een combinatie van erfelijke factoren en omgevingsfactoren bijdraagt aan het ontstaan van de aandoening.

 

De verschillende aangeboren nier- en urinewegafwijkingen.

(Figuur is gemaakt door Realexis Christofides en aangepast uit het artikel Genetic, environmental and epigenetic factors involved in CAKUT. Nicolaou N, Renkema KY, Bongers EM, Giles RH, Knoers NVAM. Nat Rev Nephrol 2015;11:720-31)

 

Binnen AGORA is een aantal studies gedaan naar de oorzaken en gevolgen van aangeboren nier- en urinewegafwijkingen. Deze zijn beschreven in wetenschappelijke artikelen. Hieronder vindt u een korte beschrijving van deze artikelen. Door op de titel van het artikel te klikken komt u bij een Engelstalige samenvatting. Soms is ook het volledige artikel te lezen. Als dit niet zo is, maar u wilt het artikel wel graag lezen, dan kunt u via het contactformulier het volledige artikel bij ons opvragen.

 

SLC20A1 Is Involved in Urinary Tract and Urorectal Development.

Rieke JM, Zhang R, Braun D, Yilmaz Ö, Japp AS, Lopes FM, Pleschka M, Hilger AC, Schneider S, Newman WG, Beaman GM, Nordenskjöld A, Ebert AK, Promm M, Rösch WH, Stein R, Hirsch K, Schäfer FM, Schmiedeke E, Boemers TM, Lacher M, Kluth D, Gosemann JH, Anderberg M, Barker G, Holmdahl G, Läckgren G, Keene D, Cervellione RM, Giorgio E, Di Grazia M, Feitz WFJ, Marcelis CLM, Van Rooij IALM, Bökenkamp A, Beckers GMA, Keegan CE, Sharma A, Dakal TC, Wittler L, Grote P, Zwink N, Jenetzky E, Brusco A, Thiele H, Ludwig M, Schweizer U, Woolf AS, Odermatt B, Reutter H. SLC20A1 Is Involved in Urinary Tract and Urorectal Development. Front Cell Dev Biol 2020;8:567.

De beschrijving van dit artikel volgt nog.

Volledig artikel

 

The ANTENATAL multicentre study to predict postnatal renal outcome in foetuses with posterior urethral valves: objectives and design.

Buffin-Meyer B, Klein J, van der Zanden LFM, Levtchenko E, Moulos, P, Lounis N, Conte-Auriol F, Hindryckx A, Wühl E, Persico N, Oepkes D, Schreuder MF, Tkaczyk M, Ariceta G, Fossum M, Parvex P, Feitz W, Olsen H, Montini G, Decramer S, Schanstra JP, ANTENATAL consortium. Clin Kidney J 2019;sfz107:1-9.

Urethrakleppen zijn een soort vliesjes in de plasbuis van jongens. Deze vliesjes horen daar niet te zitten en belemmeren de uitstroom van urine uit de blaas al tijdens de ontwikkeling van het kind in de baarmoeder. Doordat de urine niet makkelijk uit de blaas kan stromen, stroomt het terug naar de nieren. Dat geeft druk op de nieren. Aangezien deze druk al tijdens de ontwikkeling van de nieren optreedt, kan dit de ontwikkeling van de nieren verstoren. Sommige jongens met urethrakleppen worden daarom geboren met nieren die niet goed werken. Helaas is tijdens de zwangerschap moeilijk te voorspellen hoe goed de nieren van een jongen met urethrakleppen zullen werken bij de geboorte. Daarom wordt hier veel onderzoek naar gedaan. In 2013 heeft een onderzoeksgroep uit Toulouse ontdekt dat de nierfunctie van deze jongens goed te voorspellen lijkt door bepaalde stoffen te meten in de urine van de ongeboren jongens. Om dit resultaat te bevestigen heeft deze onderzoeksgroep een grote studie opgezet waarin ze urine van ongeboren jongens met urethrakleppen verzamelen, de ANTENATAL studie. AGORA is een samenwerking gestart met ANTENATAL, en dankzij deze samenwerking wordt een deel van de deelnemers aan ANTENATAL nu ook gevraagd DNA en vragenlijstgegevens af te staan voor AGORA.

Volledig artikel

 

Rare Variants in BNC2 are implicated in autosomal-dominant congenital lower urinary-tract obstruction.

Kolvenbach CM, Dworschak GC, Frese S, Japp AS, Schuster P, Wenzlitschke N, Yilmaz O, Lopes FM, Pryalukhin A, Schierbaum L, van der Zanden LFM, Kause F, Schneider R, Taranta-Janusz K, Szczepanska M, Pawlaczyk K, Newman WG, Beaman GM, Stuart HM, Cervellione RM, Feitz WFJ, van Rooij I, Schreuder MF, Steffens M, Weber S, Merz WM, Feldkotter M, Hoppe B, Thiele H, Altmuller J, Berg C, Kristiansen G, Ludwig M, Reutter H, Woolf AS, Hildebrandt F, Grote P, Zaniew M, Odermatt B, Hilger AC. Am J Hum Genet 2019 2;104:994-1006.

Dit artikel gaat over aangeboren vernauwingen of obstructies aan de lagere urinewegen. Een voorbeeld van zo’n obstructie zijn urethrakleppen, een soort vliesjes in de plasbuis van jongens. Maar er zijn ook andere anatomische afwijkingen die een vernauwing of obstructie kunnen veroorzaken. Onderzoekers uit Bonn hebben een variant gevonden in het gen BNC2, bij 4 aangedane personen uit één familie. Daarom hebben ze dit gen ook bekeken in 697 andere aangedane personen, waaronder kinderen met urethrakleppen uit AGORA. In 3 van deze personen vonden ze ook varianten in dit gen. Omdat er nog weinig bekend was over de functie van het gen, zijn ze vervolgens in muizen en zebravissen gaan kijken. Bij beide diermodellen kwam het gen tijdens de ontwikkeling tot expressie op de verwachtte plek. Verder leidde het “uitzetten” van het gen tijdens de ontwikkeling van zebravissen tot een zebravis met een soort obstructie aan de lagere urinewegen. Het lijkt er dus heel sterk op dat BNC2 inderdaad betrokken is bij het ontstaan van vernauwingen of obstructies aan de lagere urinewegen.

Volledig artikel

 

Changes in the urinary extracellular vesicle proteome are associated with nephronophthisis-related ciliopathies.

Stokman MF, Bijnsdorp IV, Schelfhorst T, Pham TV, Piersma SR, Knol JC, Giles RH, Bongers EMHF, Knoers NVAM, Lilien MR, Jiménez CR, Renkema KY. J Proteomics 2019;192:27-36.

Biomarkers in de urine van nefronoftisepatiënten: In deze studie identificeren we eiwitten in de urine van nefronoftisepatiënten. Deze eiwitten zouden in de toekomst gebruikt kunnen worden in de diagnostiek als biomarkers, oftewel signalen voor vroege detectie van nefronoftise. In dit pilot onderzoek maken we gebruik van eiwitdetectie in kleine blaasjes die we uit de urine hebben geïsoleerd. De blaasjes zijn afkomstig van de cellen van de nieren en urinewegen. Ze komen bij iedereen voor in de urine. We vergelijken de eiwitten in de uitgescheiden blaasjes van 12 nefronoftisepatiënten en 12 gezonde personen van dezelfde leeftijd en hetzelfde geslacht. We laten zien dat deze eiwitprofielen verschillend zijn tussen nefronoftisepatiënten en gezonde personen. Daarnaast hangt de hoeveelheid van de eiwitten samen met het stadium van nierfalen in de patiënten. Vervolgonderzoek moet aantonen of onze bevindingen specifiek zijn voor nefronoftise en dus nefronoftise nauwkeurig kunnen aantonen patiënten met een verdenking op nefronoftise. Bovendien moet vervolgonderzoek aantonen of de eiwitten in de urine iets kunnen zeggen over het beloop (prognose) van de ziekte. Onze resultaten zijn een eerste stap in de richting van een test die nefronoftise aantoont waarbij geen gebruik wordt gemaakt van invasieve methoden zoals bloedafname of een nierbiopt.

Volledig artikel

 

Sox11 gene disruption causes congenital anomalies of the kidney and urinary tract (CAKUT).

Neirijnck Y, Reginensi A, Renkema KY, Massa F, Kozlov VM, Dhib H, Bongers EM, Feitz WF, van Eerde AM, Lefebvre V, Knoers NV, Tabatabaei M, McNeill H, Schaefer S, Wegner M, Sock E, Schedl A. Kidney Int 2018;93:1142-1153.

Aangeboren nier- en urinewegafwijkingen vormen de meest voorkomende oorzaak van nierfalen bij kinderen. Over de oorzaak van deze afwijkingen is nog weinig bekend. In dit onderzoek is er gekeken naar muizen waarbij het gen SOX11 uitgeschakeld is. Deze muizen hebben aangeboren nier- en urinewegafwijkingen. Ook is er in patiënten met aangeboren nier- en urinewegafwijkingen gekeken naar het DNA en de functie van SOX11. De conclusie van deze studie is dat SOX11 een belangrijke rol speelt in de embryonale ontwikkeling van de nieren en dat defecten in SOX11 mogelijk kunnen bijdragen aan het ontstaan van nier- en urinewegafwijkingen.

 

Cellular ciliary phenotyping indicates pathogenicity of novel variants in IFT140 and confirms a Mainzer–Saldino syndrome diagnosis.

Oud MM, Latour BL, Bakey Z, Letteboer SJ, Lugtenberg D, Wu KM, Cornelissen EAM, Yntema HG, Schmidts M, Roepman R, Bongers EMHF. Cilia 2018;7:1.

Ciliopathieën zijn zeldzame erfelijke aandoeningen die veroorzaakt worden door een verstoorde werking van het cilium. Cilia komen voor op bijna elke cel van het menselijk lichaam en spelen een rol in het detecteren en doorgeven van signalen van en naar de cel. In dit artikel beschrijven we het gebruik van niercellen afkomstig uit urine van een patiënt met een ciliopathie fenotype, om het effect van varianten in het IFT140 gen op de functie van cilia te bepalen. In deze cellen kon worden aangetoond dat de transportfunctie in het cilium verstoord is. Dit inzicht hielp bij het stellen van de diagnose short-rib thoracic dysplasia syndroom type 9 (SRTD9) in deze patiënt.

Volledig artikel

 

Clinical and genetic analyses of a Dutch cohort of 40 patients with a nephronophthisis-related ciliopathy.

Stokman MF, van der Zwaag B, van de Kar NCAJ, van Haelst MM, van Eerde AM, van der Heijden JW, Schulp AJ, van Gassen KL, Giles RH, van Rooij IALM, Beales PL, Roepman R, Arts HH, Bongers EMHF, Renkema KY, Knoers NVAM, van Reeuwijk J, Lilien MR. Pediatr Nephrol 2018;33:1701-12.

Nefronoftise in een Nederlands cohort: In dit artikel beschrijven we 40 Nederlandse patiënten met ‘aan nefronoftise-gerelateerde ciliopathieën’. De nierziekte nefronoftise is een van de belangrijkste erfelijke oorzaken van nierfalen bij kinderen. Nefronoftise wordt een ciliopathie genoemd omdat defecten van de cilia, haarvormige antennes op de cellen, samenhangen met deze nierziekte. In dit onderzoek hebben we de klinische gegevens van nefronoftise patiënten zorgvuldig gedocumenteerd in de Nefronoftise Database. Vervolgens hebben we de defecten in het DNA die betrokken zijn bij de ciliopathieën onderzocht en gekeken naar mogelijke verbanden tussen deze DNA defecten en de ziekteverschijnselen van de patiënten (gen-fenotype correlaties). We hebben mutaties aangetoond in bekende nefronoftise genen, maar ook in potentieel nieuwe nefronoftise genen. Wat betreft de klinische bevindingen was toename van de witte gebieden op de echo een frequenter vaker voorkomende bevinding bij patiënten met nefronoftise in vergelijking met patiënten met niercysten. Dit verschil was extra groot bij patiënten met nefronoftise veroorzaakt door mutaties in het NPHP1-gen. Verder bleken vermoeidheid, meer drinken, meer plassen en hoge bloeddruk de meest voorkomende eerste verschijnselen van nefronoftise. Meer kennis over de eerste verschijnselen van nefronoftise kan bijdragen aan vroege opsporing van de nierziekte in de toekomst. Daarnaast zouden we op basis van de bevindingen in ons cohort aanraden om bij patiënten met een ciliopathie en zonder aangetoonde nierziekte de nierfunctie preventief te blijven controleren tot minimaal een leeftijd van 30 jaar.

Volledig artikel

 

Maternal risk factors involved in specific congenital anomalies of the kidney and urinary tract: a case-control study.

Groen In 't Woud S, Renkema KY, Schreuder MF, Wijers CH, van der Zanden LF, Knoers NV, Feitz WF, Bongers EM, Roeleveld N, van Rooij IA. Birth Defects Res A Clin Mol Teratol 2016;106:596-603.

In deze studie hebben we gezocht naar risicofactoren voor aangeboren nier- en urinewegafwijkingen. We vonden dat het risico op aangeboren nier- en urinewegafwijkingen groter is als er foliumzuur gebruikt is en als de moeder leed aan obesitas voor de zwangerschap. Ook het optreden van diabetes tijdens de zwangerschap en vruchtbaarheidsbehandelingen voor het tot stand komen van de zwangerschap zoals in vitro fertilisatie en intrauteriene inseminatie lijken de kans op aangeboren nier- en urinewegafwijkingen te vergroten. Het gebruik van multivitaminen lijkt het risico op aangeboren nier- en urinewegafwijkingen juist te verminderen.

 

Prioritization and burden analysis of rare variants in 208 candidate genes suggest they do not play a major role in CAKUT.

Nicolaou N, Pulit SL, Nijman IJ, Monroe GR, Feitz WF, Schreuder MF, van Eerde AM, de Jong TP, Giltay JC, van der Zwaag B, Havenith MR, Zwakenberg S, van der Zanden LF, Poelmans G, Cornelissen EA, Lilien MR, Franke B, Roeleveld N, van Rooij IA, Cuppen E, Bongers EM, Giles RH, Knoers NV, Renkema KY. Kidney Int 2016;89:476-486.

In deze studie hebben we de genetische oorzaak van aangeboren nier- en urinewegafwijkingen onderzocht. In het verleden is in de medisch wetenschappelijke literatuur een groot aantal kandidaatgenen beschreven die mogelijk betrokken zouden kunnen zijn bij het ontstaan van aangeboren nier- en urinewegafwijkingen. Een gen is een stukje DNA dat de code voor een bepaald eiwit bevat. Kandidaatgenen zijn genen waarbij fouten in de DNA code mogelijk een rol hebben in het ontstaan van een aandoening. We hebben 208 kandidaatgenen in kaart gebracht met behulp van de nieuwste technieken van DNA onderzoek, in 453 patiënten met dubbelsysteem (132), UPJ stenose (103), nierdysplasie (68), urethrakleppen (60), vesicoureterale reflux (53), nieragenesie (12), megaureter (10), nierhypoplasie (5), hoefijzernier (4), bekkennier (1) en andere (4) nier- en urinewegafwijkingen. Bij vijf patiënten hebben we het ziekte veroorzakende gendefect gevonden. Daarnaast hebben we 148 zeldzame DNA varianten in 82 genen gevonden in 151 patiënten. Verder onderzoek is nodig om te bepalen wat de bijdrage is van deze varianten bij het ontstaan van de afwijkingen. Samengevat concluderen we dat er op dit moment in ongeveer 10% van de patiënten met een aangeboren nierafwijking een duidelijke genetische oorzaak kan worden gevonden. Bij de meeste gevallen is de oorzaak waarschijnlijk complexer. Nieuwe onderzoeksstrategieën zijn nodig om deze complexe oorzaak te identificeren.

 

Wnt5a Deficiency Leads to Anomalies in Ureteric Tree Development, Tubular Epithelial Cell Organization and Basement Membrane Integrity Pointing to a Role in Kidney Collecting Duct Patterning.

Pietilä I, Prunskaite-Hyyryläinen R, Kaisto S, Tika E, van Eerde AM, Salo AM, Garma L, Miinalainen I, Feitz WF, Bongers EM, Juffer A, Knoers NV, Renkema KY, Myllyharju J, Vainio SJ. PLoS One 2016;21;11:e0147171.

In een samenwerking binnen het EU-gefinancierde EURenOmics consortium met de onderzoeksgroep van Professor Vainio (University of Oulu, Finland) hebben we onderzocht of er varianten in het WNT5A gen aanwezig zijn. We hebben een WNT5A variant gevonden in het DNA van een patiënt met aangeboren nier- en urinewegafwijkingen. Deze WNT5A variant zou mogelijk een rol kunnen spelen bij het ontstaan van CAKUT, maar een oorzakelijk verband is niet vastgesteld.

Volledig artikel

 

Non-invasive sources of cells with primary cilia from pediatric and adult patients.

Ajzenberg H, Slaats GG, Stokman MF, Arts HH, Logister I, Kroes HY, Renkema KY, van Haelst MM, Terhal PA, van Rooij IA, Keijzer-Veen MG, Knoers NV, Lilien MR, Jewett MA, Giles RH. Cilia 2015;4:8.

Onderzoek in lichaamsmateriaal van patiënten is belangrijk voor diagnostiek. Zo kan van nierpatiënten een nierbiopt worden afgenomen om inzicht te krijgen in de exacte diagnose. Omdat het afnemen van een nierbiopt invasief is en risico’s met zich meebrengt, kijken we naar alternatieven. Daarom hebben we onderzocht of we cellen uit urine en ook cellen van gewisselde tanden kunnen gebruiken voor onderzoek. Het blijkt dat we de cellen uit urine en tanden kunnen kweken en kunnen gebruiken voor het onderzoeken van de onderliggende ziekteoorzaken. Deze niet-invasieve manier komt direct ten goede aan de diagnostiek en onderzoek van ziektes en afwijkingen die te maken hebben met de cilia.

Volledig artikel

 

Mutations of the SLIT2-ROBO2 pathway genes SLIT2 and SRGAP1 confer risk for congenital anomalies of the kidney and urinary tract.

Hwang DY, Kohl S, Fan X, Vivante A, Chan S, Dworschak GC, Schulz J, van Eerde AM, Hilger AC, Gee HY, Pennimpede T, Herrmann BG, van de Hoek G, Renkema KY, Schell C, Huber TB, Reutter HM, Soliman NA, Stajic N, Bogdanovic R, Kehinde EO, Lifton RP, Tasic V, Lu W, Hildebrandt F. Hum Genet 2015;134:905-916.

In een samenwerking met de onderzoeksgroep van Professor Hildebrandt (Harvard Medical School, Boston, USA) hebben we onderzocht of er varianten aanwezig zijn in het SRGAP1 gen, in het DNA van patiënten met aangeboren nier- en urinewegafwijkingen. De groep van Hildebrandt toonde aan dat SRGAP1 belangrijk is voor nierontwikkeling. Wij vonden geen SRGAP1 varianten in onze patiënten.

Volledig artikel

 

Diabetes-Induced Congenital Anomalies of the Kidney and Urinary Tract (CAKUT): Nurture and Nature at Work?

Renkema KY, Verhaar MC, Knoers NV. Am J Kidney Dis 2015;65:644-646.

In dit korte artikel wordt ingegaan op een voorheen gepubliceerd artikel van Dart et al, uit 2015. In het artikel van Dart wordt beschreven dat diabetes tijdens de eerste 20 weken van de zwangerschap tot een verhoogde kans op aangeboren nier- en urinewegafwijkingen geeft bij het kind. De onderliggende oorzaak en het mechanisme hiervoor is niet bekend. In ons artikel benoemen we de mogelijke redenen die ten grondslag kunnen liggen aan het verband tussen diabetes bij de moeder en aangeboren nierafwijkingen bij het kind. We doen aanbevelingen om meer onderzoek te doen naar dit verband, zodat er mogelijkheden voor therapie ontwikkeld kunnen worden en aangeboren afwijkingen voorkomen kunnen worden.

Volledig artikel

 

Whole exome resequencing reveals recessive mutations in TRAP1 in individuals with CAKUT and VACTERL association.

Saisawat P, Kohl S, Hilger A, Hwang DY, Gee HY, Dworschak G, Tasic V, Pennimpede T, Natarajan S, Sperry E, Matassa D, Bogdanovic R, de Blaauw I, Marcelis C, Wijers C, Bartels E, Schmiedeke E, Schmidt D, Maerzheuser S, Grasshoff-Der S, Holland-Cunz S, Ludwig M, Noethen M, Draaken M, Brosens E, Heij H, Tibboel D, Herrmann B, Solomon B, de Klein A, van Rooij I, Esposito F, Reutter H, Hildebrandt F. Kidney Int  2014;85:1310-7.

De beschrijving van dit artikel volgt nog.

Volledig artikel

 

Novel perspectives for investigating congenital anomalies of the kidney and urinary tract (CAKUT).

Renkema KY, Winyard PJ, Skovorodkin IN, Levtchenko E, Hindryckx A, Jeanpierre C, Weber S, Salomon R, Antignac C, Vainio S, Schedl A, Schaefer F, Knoers NV, Bongers EM; EUCAKUT consortium.  Nephrol Dial Transplant 2011;26:3843-3851.

In dit artikel beschrijven we hoe we met onderzoeksgroepen in Europa samenwerken om genetische factoren te identificeren die betrokken zijn bij het ontstaan van aangeboren nier- en urinewegafwijkingen. We gaan nieuwe genetische en moleculaire technieken toepassen, met als doel de resultaten te vertalen naar toepassingen in de diagnostiek en behandeling van patiënten in de praktijk. De nieuwe kennis zal de ontwikkeling van methodes voor vroege diagnostiek stimuleren. Daarnaast zullen inschattingen van de prognose en herhalingsrisico’s en uiteindelijk de individuele behandeling van patiënten verbeterd kunnen worden.

Volledig artikel

 

Association between maternal diabetes and renal malformations in the offspring: more than environmental factors.

Schreuder MF, Renkema KY. Birth Defects Res A Clin Mol Teratol 2011;91:125.

In dit korte artikel wordt ingegaan op een voorheen gepubliceerd artikel van Davis uit 2010. In het artikel van Davis wordt beschreven dat diabetes bij vrouwen tijdens de zwangerschap een verhoogd risico geeft op het krijgen van een kind met aangeboren nierafwijkingen. Als mogelijke reden hiervoor noemt Davis dat de verhoogde bloedsuikerspiegel die optreedt bij diabetes negatieve effecten kan hebben op de ontwikkeling van de nieren. Als aanvulling hierop geven we in ons artikel als mogelijke reden de betrokkenheid van een gen, genaamd HNF1B. Defecten in dit gen kunnen leiden tot het ‘renale cysten en diabetes syndroom’. Hierbij komen aangeboren nierafwijkingen en suikerziekte (diabetes) voor. Soms hebben ook familieleden ditzelfde gendefect en verschijnselen van dit syndroom. Een verband tussen suikerziekte tijdens de zwangerschap en het vóórkomen van nierafwijkingen bij kinderen zou dus deels verklaard kunnen worden door defecten in het HNF1B gen.

Logo-Agora-Groen-zijkant

Elk kind verdient een goede start. Helpt u mee dit mogelijk te maken?