Resultaten onderzoek – Anusatresie
Anusatresie, oftewel anorectale malformatie, is een aangeboren afwijking waarbij de anus niet goed is aangelegd of geheel ontbreekt. Het komt bij 1 op de 3000 pasgeborenen voor en per jaar worden er in Nederland ongeveer 60 kinderen met anusatresie geboren. Er bestaan verschillende vormen afhankelijk van de plaats waar de endeldarm uitkomt (zie de figuur). De oorzaak van anusatresie is meestal niet bekend, maar hoogstwaarschijnlijk is de oorzaak multifactorieel, wat betekent dat een combinatie van erfelijke factoren en omgevingsfactoren bijdraagt aan het ontstaan van de aandoening. Een uitzondering hierop vormen speciale syndromen, waarvan anusatresie een onderdeel is, en deze zijn erfelijk bepaald.
Veel voorkomende vormen van anorectale malformaties in jongens (A-D) en meisjes (E-H). A: recto-perineale fistel (verbinding), B: recto-urethrale fistel (bulbair), C: recto-urethrale fistel (prostaat), D: recto-vesicale fistel, E: recto-perineale fistel, F: recto-vestibulaire fistel, G: cloaca met gezamenlijk kanaal < 3 cm, H: cloaca met gezamenlijk kanaal > 3 cm.
(Figuur is overgenomen uit Peña A. Atlas of surgical management of anorectal malformations. Springer-Verlag, Network. 1989.)
Binnen AGORA zijn een aantal onderzoeken gedaan naar de oorzaken van anusatresie. Deze zijn beschreven in wetenschappelijke artikelen. Hieronder vindt u een korte beschrijving van deze artikelen. Door op de titel van het artikel te klikken komt u bij een Engelstalige samenvatting. Soms is ook het volledige artikel te lezen. Als dit niet zo is, maar u wilt het artikel wel graag lezen, dan kunt u via het contactformulier het volledige artikel bij ons opvragen.
A genetics-first approach revealed monogenic disorders in patients with ARM and VACTERL anomalies.
van de Putte R, Dworschak GC, Brosens E, Reutter HM, Marcelis CLM, Acuna-Hidalgo R, Kurtas NE, Steehouwer M, Dunwoodie SL, Schmiedeke E, Märzheuser S, Schwarzer N, Brooks AS, de Klein A, Sloots CEJ, Tibboel D, Brisighelli G, Morandi A, Bedeschi MF, Bates MD, Levitt MA, Peña A, de Blaauw I, Roeleveld N, Brunner HG, van Rooij IALM, Hoischen A. Front Pediatr 2020;8:310.
De beschrijving van dit artikel volgt nog.
van de Putte R, Wijers CHW, Reutter H, Vermeulen SH, Marcelis CLM, Brosens E, Broens PMA, Homberg M, Ludwig M, Jenetzky E, Zwink N, Sloots CEJ, de Klein A, Brooks AS, Hofstra RMW, Holsink SAC, van der Zanden LFM, Galesloot TE, Tam PK, Steehouwer M, Acuna-Hidalgo R, Vorst MV, Kiemeney LA, Garcia-Barcelo MM, de Blaauw I, Brunner HG, Roeleveld N, van Rooij I. PLoS One 2019;14:e0217477.
De beschrijving van dit artikel volgt nog.
van de Putte R, de Blaauw I, Boenink R, Reijers MHE, Broens PMA, Sloots CEJ, van Heijst AFJ, van Gelder MMHJ, Roeleveld N, van Rooij IALM. Birth Defects Res 2019;111:62-69.
De beschrijving van dit artikel volgt nog.
Previous miscarriages and GLI2 are associated with anorectal malformations in offspring.
van de Putte R, Wijers CH, de Blaauw I, Marcelis CL, Sloots CE, Brooks AS, Broens PM, Roeleveld N, van der Zanden LF, van Rooij IA. Hum Reprod 2017;32:299-306.
In deze studie hebben we onderzocht of een eerdere miskraam een risicofactor is voor het ontstaan van anorectale malformaties. Tijdens een informatieavond voor patiënten kregen we van een aantal moeders van kinderen met anorectale malformaties te horen, dat zij in een eerdere zwangerschap een miskraam hadden gehad. Deze mogelijke risicofactor zijn wij toen verder gaan onderzoeken met behulp van de AGORA vragenlijsten. Inderdaad bleek dat moeders van kinderen met een anorectale malformatie vaker een miskraam hadden gehad in een eerdere zwangerschap dan moeders van kinderen zonder anorectale malformatie. Daaruit kunnen we concluderen dat moeders die een miskraam hebben gehad een verhoogd risico hebben op het krijgen van een kind met anusatresie in een daarop volgende zwangerschap. Met behulp van het bloed en/of speeksel dat we verzamelen binnen AGORA hebben we ook variaties in het erfelijk materiaal onderzocht in de genen BMP4 en GLI2, die betrokken zijn bij de embryonale ontwikkeling. In een Amerikaanse studie waren deze genen geassocieerd met het ontstaan van anorectale malformaties, maar in onze Nederlandse onderzoekspopulatie vonden we alleen een verband met de variatie in het gen GLI2. We vonden geen interactie tussen een variatie in deze genen en het krijgen van een miskraam.
Parental subfertility, fertility treatment and the risk of congenital anorectal malformations.
Wijers CHW, van Rooij IALM, Rassouli R, Wijnen MH, Broens PMA, Sloots CEJ, Brunner HG, de Blaauw I, Roeleveld N. Epidemiology 2015;26:169-176.
Vruchtbaarheidsbehandelingen lijken een rol te spelen in de oorzaak van aangeboren anorectale malformaties, maar het is onduidelijk of het daarbij gaat om de verminderde vruchtbaarheid van de ouders, de ovulatie-inductie of de behandeling zelf. In deze studie werd de kans op anorectale malformaties onderzocht onder kinderen van ouders met vruchtbaarheidsproblemen die zwanger raakten met en zonder behandeling in vergelijking met vruchtbare ouderparen. In eenlingen werd een licht verhoogd risico gevonden op anorectale malformaties bij ouders die ICSI of IVF ondergingen in vergelijking met vruchtbare ouderparen. Voor paren die IVF ondergingen werd ook een verhoogde kans gevonden in vergelijking met subfertiele ouders die zonder behandeling zwanger raakten. Bij de kinderen van deze laatste groep ouders is alleen het risico op anorectale malformaties in combinatie met andere aangeboren afwijkingen verhoogd in vergelijking met vruchtbare ouders. Er werd geen associatie gevonden met intra-uteriene inseminatie of het gebruik van hormonen voor ovulatie-inductie.
Wijers CHW, de Blaauw I, Zwink N, Draaken M, van der Zanden LFM, Brunner HG, Brooks AS, Hofstra RM, Sloots CEJ, Broens PMA, Wijnen MH, Ludwig M, Jenetzky E, Reutter H, Marcelis CLM, Roeleveld N, van Rooij IALM. Birth Defects Res A Clin Mol Teratol 2014;100:483-492.
De oorzaak van de meest voorkomende anorectale malformaties moet nog worden opgehelderd, maar aangenomen wordt dat er een wisselwerking is tussen genetische en niet-genetische factoren. Er is nog geen belangrijk gen geïdentificeerd en er zijn slechts een aantal niet-genetische risicofactoren gevonden, die het risico op anorectale malformaties verhogen. Het is onduidelijk of het gebruik van foliumzuursupplementen betrokken is bij het voorkomen van anorectale malformaties. In deze studie onderzochten we onafhankelijke associaties en interacties van het gebruik van foliumzuur supplementen en het MTHFR C677T polymorfisme met het risico op anorectale malformaties. Het MTHFR enzym zorgt voor het goed omzetten van foliumzuur naar de actieve vorm. Een foutje in het gen dat voor dit enzym codeert (MTHFR C677T polymorfisme) zorgt ervoor dat deze omzetting minder goed verloopt en er minder actief foliumzuur aanwezig is. Het gebruik van foliumzuur tijdens de ontwikkeling van het embryo zou dit kunnen compenseren. Het onderzoek vond geen bewijs voor een preventief effect van foliumzuursupplementen. Er bleek ook geen interactie tussen het polymorfisme en het foliumzuurgebruik te bestaan.
Genetic and nongenetic etiology of nonsyndromic anorectal malformations: A systematic review.
Wijers CHW, van Rooij IALM, Marcelis CLM, Brunner HG, de Blaauw I, Roeleveld N. Birth Defects Res C Embryo Today 2014;102:382-400.
In deze review vatten we de bestaande literatuur over de oorzaken van anorectale malformaties samen voor zowel de genetische als de niet-genetische oorzaken van niet-syndromale anorectale malformaties. Onderzoek naar de identificatie van genen verantwoordelijk voor niet-syndromale anorectale malformaties is opmerkelijk zeldzaam. De meeste studies zijn gefocust op het screenen van bekende kandidaatgenen voor mutaties of kleine veranderingen in het DNA op nucleotide niveau en leverden geen substantieel bewijs. Niet-genetische factoren geassocieerd met anorectale malformaties die tamelijk consequent gevonden werden zijn vruchtbaarheidsbehandelingen, meerlingzwangerschap, laag geboortegewicht, overgewicht van de moeder en al bestaande diabetes. Deze review geeft een indicatie dat anorectale malformaties hun oorsprong vinden in zowel genen als niet-genetische risicofactoren.
First results of a European multi-center registry of patients with anorectal malformations.
De Blaauw I, Wijers CHW, Schmiedeke E, Holland-Cunz S, Gamba P, Marcelis CLM, Reutter H, Aminoff D, Schipper M, Schwarzer N, Grasshoff-Derr S, Midrio P, Jenetzky E, van Rooij IALM. J Pediatr Surg 2013;48:2530-2535.
Het Europese Consortium voor anorectale malformaties (ARM-NET), opgericht in 2010 met als doel het verbeteren van de zorg van patiënten en het identificeren van genetische en omgevingsrisicofactoren, presenteert hier de eerste resultaten van klinische data van 203 patiënten met een anorectale malformatie. Syndromen of chromosomale afwijkingen waren aanwezig in 9% van de gevallen. Het grootste deel van de mannelijke en vrouwelijke patiënten had een perineale fistel (42%). Zeldzame vormen van anorectale malformaties werden gevonden in 4% van de mannelijke en in 14% van de vrouwelijke patiënten. In 45% had de patiënt een additionele afwijking aan de nier- /urinewegen of genitaliën. Maar 32% van de patiënten was niet gescreend voor afwijkingen aan de blaas en 8% was niet gescreend voor nierafwijkingen. In het grootste deel van de patiënten (79%) werd een ‘posterior sagittal anorectoplasty’ (PSARP) uitgevoerd voor de uiteindelijke reconstructie. Het samenwerkingsverband ARM-NET zorgt voor een representatieve basis om het voorkomen van anorectale malformaties te bepalen en verschillen en overeenkomsten in de behandeling te bediscussiëren, naast de gevolgen voor de gezondheid in heel Europa.
Wijers CHW, van Rooij IALM, Bakker MK, Marcelis CLM, Addor MC, Barisic I, Beres
J, Bianca S, Bianchi F, Calzolari E, Lelong N, Latos-Bielenska A, Matias Dias C, McDonnell B, Mullaney C, Nelen V, O’Mahony M, Queisser-Luft A, Rankin J, Zymak-Zakutnia N, de Blaauw I, Roeleveld N, de Walle HEK. BJOG 2013;120:1066-1074.
In deze studie hebben we potentiële zwangerschapsgerelateerde risicofactoren voor het ontstaan van anorectale malformaties onderzocht. Hiervoor is gebruik gemaakt van 17 registers van de EUROCAT database (European Surveillance of Congenital Anomalies). We vonden dat anorectale malformaties vaker voorkwamen bij het eerste kind. Kinderen die geboren werden na een vruchtbaarheidsbehandeling of behoorden tot een tweeling of drieling leken een hogere kans te hebben op anorectale malformaties in combinaties met andere aangeboren afwijkingen of VACTERL. Moeders die tijdens de zwangerschap koorts of zwangerschapsvergiftiging hadden gehad, werden alleen geassocieerd met anorectale malformaties wanneer er ook sprake was van een andere aangeboren afwijking. Epilepsie tijdens de zwangerschap resulteerde in een 5-voudig verhoogd risico voor alle anorectale malformaties, met of zonder andere aangeboren afwijkingen.
Bias in patient series with VACTERL association.
Jenetzky E, Wijers CH, Marcelis CM, Zwink N, Reutter H, van Rooij IALM. Am J Med Genet A 2011;155A:2039-2041.
In dit artikel hebben we een reactie geschreven op een ander artikel over de VACTERL associatie. VACTERL staat voor een combinatie van aangeboren aandoeningen die vaker gezamenlijk voorkomen, namelijk Vertebrale (skelet) afwijkingen, Anorectale malformaties, Cardiale (hart) afwijkingen, Tracheo (luchtpijp) / Esophagus (slokdarm) afwijkingen, Renale (nier) afwijkingen en Limb (ledematen) afwijkingen. We bediscussiëren het gezamenlijk vóórkomen van deze afwijkingen.
Maternal and paternal risk factors for anorectal malformations: a Dutch case-control study.
van Rooij IALM, Wijers CH, Rieu PN, Hendriks HS, Brouwers MM, Knoers NV, de Blaauw I, Roeleveld N. Birth Defects Res A Clin Mol Teratol 2010;88:152-158.
In deze studie hebben we risicofactoren voor het ontstaan van anorectale malformaties onderzocht. De ouders van 85 kinderen met een anorectale malformatie en ouders van 650 kinderen zonder anorectale malformatie (controles) hebben de AGORA vragenlijsten ingevuld. De vragen in de AGORA vragenlijsten gaan over omstandigheden kort voor en tijdens de zwangerschap. In dit onderzoek hebben we gevonden dat moeders van kinderen met een anorectale malformaties vaker koorts hadden gehad tijdens het 1e trimester van de zwangerschap, vaker overgewicht hadden en vaker tijdens hun werk in aanraking gekomen waren met industriële schoonmaak- en oplosmiddelen dan moeders van controles. Daarnaast waren vaders van kinderen met een anorectale malformatie tijdens hun werk vaker blootgesteld aan uitlaatgassen en rookten zij vaker dan vaders van controle kinderen. Bovendien was het risico op een anorectale malformatie verhoogd als het ook voorkwam bij een 1e of 2e-graads familielid.
Wijers CH, de Blaauw I, Marcelis CL, Wijnen RM, Brunner H, Midrio P, Gamba P, Clementi M, Jenetzky E, Zwink N, Reutter H, Bartels E, Grasshoff-Derr S, Holland-Cunz S, Hosie S, Märzheuser S, Schmiedeke E, Crétolle C, Sarnacki S, Levitt MA, Knoers NV, Roeleveld N, van Rooij IALM. Pediatr Surg Int 2010;26:1093-1099.
In 2010 hebben we samen met kinderchirurgen en onderzoeksgroepen in Duitsland, Italië en Frankrijk een Internationaal Consortium opgericht. Ook de patiëntenverenigingen uit deze landen zijn betrokken bij het Consortium. Het doel van het Consortium is om de medische zorg voor patiënten met anorectale malformaties en hun ouders te verbeteren en gezamenlijk onderzoek uit te voeren. In dit artikel beschrijven we het streven om een data- en biobank te ontwikkelen met gegevens van 1000 patiënten met anorectale malformaties. Daarnaast beschrijven we onze onderzoeksplannen naar bijvoorbeeld genetische en omgevingsfactoren die betrokken zijn bij het ontstaan van anorectale malformaties.
Elk kind verdient een goede start. Helpt u mee dit mogelijk te maken?