Resultaten onderzoek – Anusatresie
Anusatresie, oftewel anorectale malformatie (ARM), is een aangeboren aandoening waarbij de anus niet goed is aangelegd of geheel ontbreekt. Het komt voor bij 1 op de 3000 pasgeborenen en per jaar worden er in Nederland ongeveer 60 kinderen met anusatresie geboren. Er bestaan verschillende vormen afhankelijk van de plaats waar de endeldarm uitkomt (zie de figuur). De oorzaak van anusatresie is meestal niet bekend, maar hoogstwaarschijnlijk is de oorzaak multifactorieel, wat betekent dat een combinatie van erfelijke factoren en omgevingsfactoren bijdraagt aan het ontstaan van de aandoening. Een uitzondering hierop vormen speciale syndromen waarvan anusatresie een onderdeel is; deze zijn meestal erfelijk bepaald.
Veel voorkomende vormen van anorectale malformaties in jongens (A-D) en meisjes (E-H). A: recto-perineale fistel (verbinding), B: recto-urethrale fistel (bulbair), C: recto-urethrale fistel (prostaat), D: recto-vesicale fistel, E: recto-perineale fistel, F: recto-vestibulaire fistel, G: cloaca met gezamenlijk kanaal < 3 cm, H: cloaca met gezamenlijk kanaal > 3 cm.
(Figuur is overgenomen uit Peña A. Atlas of surgical management of anorectal malformations. Springer-Verlag, Network. 1989.)
Binnen AGORA zijn een aantal onderzoeken gedaan naar de oorzaken van anusatresie. Deze zijn beschreven in wetenschappelijke artikelen. Hieronder vindt u een korte beschrijving van deze artikelen. Door op de titel van het artikel te klikken komt u bij een Engelstalige samenvatting. Soms is ook het volledige artikel te lezen. Als dit niet zo is, maar u wilt het artikel wel graag lezen, dan kunt u via het contactformulier het volledige artikel bij ons opvragen.
A genetics-first approach revealed monogenic disorders in patients with ARM and VACTERL anomalies.
van de Putte R, Dworschak GC, Brosens E, Reutter HM, Marcelis CLM, Acuna-Hidalgo R, Kurtas NE, Steehouwer M, Dunwoodie SL, Schmiedeke E, Märzheuser S, Schwarzer N, Brooks AS, de Klein A, Sloots CEJ, Tibboel D, Brisighelli G, Morandi A, Bedeschi MF, Bates MD, Levitt MA, Peña A, de Blaauw I, Roeleveld N, Brunner HG, van Rooij IALM, Hoischen A. Front Pediatr 2020;8:310.
Deze studie richtte zich op het identificeren van patiënten met anorectale malformatie (ARM), een slokdarmafsluiting, ook wel oesophagusatresie (OA) genoemd, of de VACTERL associatie, die veroorzaakt worden door een verandering (mutatie) in slechts één gen (een specifiek stukje van het erfelijk materiaal). In het onderzoek werden 56 genen geanalyseerd in drie patiëntengroepen: VACTERL (n = 211), ARM (n = 204) en OA (n = 95). Uit de resultaten blijkt dat bij 1,4% van de patiënten (7 van de 510) pathogene oftewel ziekmakende genetische varianten werden gevonden in de genen SALL1, SALL4 en MID1. Deze zijn geassocieerd met respectievelijk het Townes-Brocks, Duane-radiale-ray en Opitz-G/BBB syndroom. Bij deze syndromen komt altijd ARM of OA voor, in combinatie met minstens twee andere VACTERL-kenmerken. Deze genetische benadering draagt bij aan het verfijnen van de klinische diagnose bij zeven patiënten. Voor hen werd een alternatieve genetische diagnose gevonden, wat belangrijke implicaties heeft voor de begeleiding van de families.
van de Putte R, Wijers CHW, Reutter H, Vermeulen SH, Marcelis CLM, Brosens E, Broens PMA, Homberg M, Ludwig M, Jenetzky E, Zwink N, Sloots CEJ, de Klein A, Brooks AS, Hofstra RMW, Holsink SAC, van der Zanden LFM, Galesloot TE, Tam PK, Steehouwer M, Acuna-Hidalgo R, Vorst MV, Kiemeney LA, Garcia-Barcelo MM, de Blaauw I, Brunner HG, Roeleveld N, van Rooij I. PLoS One 2019;14:e0217477.
Er wordt gesuggereerd dat genetische factoren een rol spelen bij het onstaan van anorectale malformaties (ARM), maar er is weinig bewijs voor de betrokkenheid van specifieke genen. In dit onderzoek hebben we de bijdrage van zeldzame genetische varianten in het veroorzaken van ARM geëvalueerd door gebruik te maken van een zogenaamde ‘exoomchip’, die 240.000 van die zeldzame varianten bevatte. Naar deze varianten werd gezocht in het erfelijk materiaal van 568 ARM patienten en 1.860 gezonde controlepersonen. Helaas toonden onze resultaten aan dat geen enkele variant associaties vertoonde met ARM. Concluderend laten onze resultaten zien dat zeldzame genetische varianten die grote effecten kunnen hebben geen bijdrage leveren aan het ontstaan van ARM.
van de Putte R, de Blaauw I, Boenink R, Reijers MHE, Broens PMA, Sloots CEJ, van Heijst AFJ, van Gelder MMHJ, Roeleveld N, van Rooij IALM. Birth Defects Res 2019;111:62-69.
Lang is er gedacht dat zowel chronische luchtwegaandoeningen als het gebruik van anti-astmatische medicatie tijdens de zwangerschap een rol kunnen spelen bij het veroorzaken van ARM. Het is echter onduidelijk of de medicatie of de onderliggende aandoening zelf verantwoordelijk zou zijn. Daarom Daarom hebben wij dit onderzocht bij 412 ARM-patiënten en 2.137 gezonde controle personen. Met behulp van vragenlijsten en follow-up telefoongesprekken hebben we informatie verkregen over chronische luchtwegaandoeningen, het gebruik van anti-astmatische medicatie en mogelijke verstorende factoren. De resultaten wijzen erop dat niet het gebruik van anti-astmatische medicatie, maar juist ongecontroleerde chronische luchtwegaandoeningen het risico verhogen op het krijgen van een kind met ARM.
Previous miscarriages and GLI2 are associated with anorectal malformations in offspring.
van de Putte R, Wijers CH, de Blaauw I, Marcelis CL, Sloots CE, Brooks AS, Broens PM, Roeleveld N, van der Zanden LF, van Rooij IA. Hum Reprod 2017;32:299-306.
In deze studie hebben we onderzocht of een eerdere miskraam een risicofactor is voor het ontstaan van anorectale malformaties (ARM). Tijdens een informatieavond voor patiënten kregen we van een aantal moeders van kinderen met anorectale malformaties te horen, dat zij in een eerdere zwangerschap een miskraam hadden gehad. Inderdaad bleek in ons onderzoek met behulp van de AGORA vragenlijsten dat moeders van kinderen met ARM vaker een miskraam hadden gehad in een eerdere zwangerschap dan moeders van kinderen zonder ARM. Daaruit kunnen we concluderen dat moeders die een miskraam hebben gehad een verhoogd risico hebben op het krijgen van een kind met anusatresie in een daarop volgende zwangerschap. Met behulp van het bloed en/of speeksel dat we verzamelen binnen AGORA hebben we ook variaties in het erfelijk materiaal onderzocht in de genen BMP4 en GLI2, die betrokken zijn bij de embryonale ontwikkeling. In een Amerikaanse studie waren deze genen geassocieerd met het ontstaan van ARM, maar in onze Nederlandse onderzoekspopulatie vonden we alleen een verband met de variatie in het gen GLI2.
Parental subfertility, fertility treatment and the risk of congenital anorectal malformations.
Wijers CHW, van Rooij IALM, Rassouli R, Wijnen MH, Broens PMA, Sloots CEJ, Brunner HG, de Blaauw I, Roeleveld N. Epidemiology 2015;26:169-176.
Vruchtbaarheidsbehandelingen lijken een rol te spelen in de oorzaak van aangeboren anorectale malformaties (ARM), maar het is onduidelijk of het daarbij gaat om de verminderde vruchtbaarheid van de ouders, de ovulatie-inductie of de behandeling zelf. In deze studie werd de kans op ARM onderzocht bij kinderen van ouders met vruchtbaarheidsproblemen die zwanger raakten met en zonder behandeling in vergelijking met vruchtbare ouderparen. In eenlingen werd een licht verhoogd risico gevonden op ARM bij ouders die ICSI of IVF ondergingen in vergelijking met vruchtbare ouderparen. Voor paren die IVF ondergingen werd ook een verhoogde kans gevonden in vergelijking met subfertiele ouders die zonder behandeling zwanger raakten. Bij IVF was alleen het risico op ARM in combinatie met andere aangeboren aandoeningen verhoogd in vergelijking met vruchtbare ouders. Er werd geen associatie gevonden met intra-uteriene inseminatie of het gebruik van hormonen voor ovulatie-inductie.
Wijers CHW, de Blaauw I, Zwink N, Draaken M, van der Zanden LFM, Brunner HG, Brooks AS, Hofstra RM, Sloots CEJ, Broens PMA, Wijnen MH, Ludwig M, Jenetzky E, Reutter H, Marcelis CLM, Roeleveld N, van Rooij IALM. Birth Defects Res A Clin Mol Teratol 2014;100:483-492.
De oorzaak van de meest voorkomende anorectale malformaties (ARM) moet nog worden opgehelderd, maar aangenomen wordt dat er een wisselwerking is tussen genetische en niet-genetische factoren. Zo is het onduidelijk of het gebruik van foliumzuursupplementen betrokken is bij het onstaan van ARM. In deze studie onderzochten we onafhankelijke associaties en interacties van het gebruik van foliumzuur supplementen en het MTHFR C677T polymorfisme met het risico op ARM. Het MTHFR enzym zorgt voor het goed omzetten van foliumzuur naar de actieve vorm. Een foutje in het gen dat voor dit enzym codeert (MTHFR C677T polymorfisme) zorgt ervoor dat deze omzetting minder goed verloopt en er minder actief foliumzuur aanwezig is. Het gebruik van foliumzuur tijdens de ontwikkeling van het embryo zou dit kunnen compenseren. We vonden geen bewijs voor een preventief effect van foliumzuursupplementen op ARM. Er bleek ook geen interactie tussen het polymorfisme en het foliumzuurgebruik te bestaan.
Genetic and nongenetic etiology of nonsyndromic anorectal malformations: A systematic review.
Wijers CHW, van Rooij IALM, Marcelis CLM, Brunner HG, de Blaauw I, Roeleveld N. Birth Defects Res C Embryo Today 2014;102:382-400.
In deze review vatten we de bestaande literatuur over de oorzaken van anorectale malformaties (ARM) samen voor zowel de genetische als de niet-genetische oorzaken van niet-syndromale anorectale malformaties. Onderzoek naar de identificatie van genen verantwoordelijk voor niet-syndromale ARM is opmerkelijk zeldzaam. De meeste studies zijn gefocust op het screenen van bekende kandidaatgenen voor mutaties of kleine veranderingen in het DNA op nucleotide niveau en leverden geen substantieel bewijs. Niet-genetische factoren geassocieerd met anorectale malformaties die tamelijk consequent gevonden werden zijn vruchtbaarheidsbehandelingen, meerlingzwangerschap, laag geboortegewicht, overgewicht van de moeder en al bestaande diabetes. Deze review geeft een indicatie dat ARM hun oorsprong vinden in zowel genen als niet-genetische risicofactoren.
First results of a European multi-center registry of patients with anorectal malformations.
De Blaauw I, Wijers CHW, Schmiedeke E, Holland-Cunz S, Gamba P, Marcelis CLM, Reutter H, Aminoff D, Schipper M, Schwarzer N, Grasshoff-Derr S, Midrio P, Jenetzky E, van Rooij IALM. J Pediatr Surg 2013;48:2530-2535.
Het Europese Consortium voor anorectale malformaties (ARM-NET) (www.arm-net.eu), opgericht in 2010 met als doel het verbeteren van de zorg van patiënten en het identificeren van genetische en omgevingsrisicofactoren, presenteert hier de eerste resultaten van klinische data van 203 patiënten met ARM. Syndromen of chromosomale afwijkingen waren aanwezig in 9% van de gevallen. Het grootste deel van de mannelijke en vrouwelijke patiënten had een perineale fistel (42%). Zeldzame vormen van ARM werden gevonden in 4% van de mannelijke en 14% van de vrouwelijke patiënten. In 45% had de patiënt een additionele aandoening aan de nier-/urinewegen of genitaliën. Maar 32% van de patiënten was niet gescreend voor aandoeningen aan de blaas en 8% was niet gescreend voor nieraandoeningen. In het grootste deel van de patiënten (79%) werd een ‘posterior sagittal anorectoplasty’ (PSARP) uitgevoerd voor de uiteindelijke reconstructie. Het samenwerkingsverband ARM-NET zorgt voor een representatieve basis om het vóórkomen van ARM te bepalen en verschillen en overeenkomsten in de behandeling te bediscussiëren, naast de gevolgen voor de gezondheid in heel Europa.
Wijers CHW, van Rooij IALM, Bakker MK, Marcelis CLM, Addor MC, Barisic I, Beres
J, Bianca S, Bianchi F, Calzolari E, Lelong N, Latos-Bielenska A, Matias Dias C, McDonnell B, Mullaney C, Nelen V, O’Mahony M, Queisser-Luft A, Rankin J, Zymak-Zakutnia N, de Blaauw I, Roeleveld N, de Walle HEK. BJOG 2013;120:1066-1074.
In deze studie hebben we potentiële zwangerschapsgerelateerde risicofactoren voor het ontstaan van anorectale malformaties (ARM) onderzocht. Hiervoor is gebruik gemaakt van 17 registers van de EUROCAT database (European Surveillance of Congenital Anomalies) met daarin ……. kinderen met ARM. We vonden dat ARM vaker voorkwam bij het eerste kind. Kinderen die geboren werden na een vruchtbaarheidsbehandeling of behoorden tot een tweeling of drieling leken een hogere kans te hebben op ARM in combinaties met andere aangeboren aandoeningen of VACTERL. Moeders die tijdens de zwangerschap koorts of zwangerschapsvergiftiging hadden gehad, werden alleen geassocieerd met ARM wanneer er ook sprake was van een andere aangeboren aandoening. Epilepsie tijdens de zwangerschap resulteerde in een 5-voudig verhoogd risico voor alle anorectale malformaties, met of zonder andere aangeboren aandoeningen.
Maternal and paternal risk factors for anorectal malformations: a Dutch case-control study.
van Rooij IALM, Wijers CH, Rieu PN, Hendriks HS, Brouwers MM, Knoers NV, de Blaauw I, Roeleveld N. Birth Defects Res A Clin Mol Teratol 2010;88:152-158.
In deze studie hebben we risicofactoren voor het ontstaan van anorectale malformaties (ARM) onderzocht. De ouders van 85 kinderen met ARM en ouders van 650 kinderen zonder ARM (controles) hebben de AGORA vragenlijsten ingevuld. De vragen in de AGORA vragenlijsten gaan over omstandigheden kort voor en tijdens de zwangerschap. In dit onderzoek hebben we gevonden dat moeders van kinderen met ARM vaker koorts hadden gehad tijdens het 1e trimester van de zwangerschap, vaker overgewicht hadden en vaker tijdens hun werk in aanraking gekomen waren met industriële schoonmaak- en oplosmiddelen dan moeders van controles. Daarnaast waren vaders van kinderen met ARM tijdens hun werk vaker blootgesteld aan uitlaatgassen en rookten zij vaker dan vaders van controle kinderen. Bovendien was het risico op een anorectale malformatie verhoogd als het ook voorkwam bij een 1e- of 2e-graads familielid.
Wijers CH, de Blaauw I, Marcelis CL, Wijnen RM, Brunner H, Midrio P, Gamba P, Clementi M, Jenetzky E, Zwink N, Reutter H, Bartels E, Grasshoff-Derr S, Holland-Cunz S, Hosie S, Märzheuser S, Schmiedeke E, Crétolle C, Sarnacki S, Levitt MA, Knoers NV, Roeleveld N, van Rooij IALM. Pediatr Surg Int 2010;26:1093-1099.
In 2010 hebben we samen met kinderchirurgen en onderzoeksgroepen in Duitsland, Frankrijk en Italië een Internationaal Consortium opgericht. Ook de patiëntenverenigingen uit deze landen zijn betrokken bij het Consortium. Het doel van het Consortium is om de medische zorg voor patiënten met anorectale malformaties (ARM) en hun ouders te verbeteren en gezamenlijk onderzoek uit te voeren. In dit artikel beschrijven we het streven om een data- en biobank te ontwikkelen met gegevens van 1000 patiënten met ARM. Daarnaast beschrijven we onze onderzoeksplannen naar bijvoorbeeld genetische en omgevingsfactoren die mogelijk betrokken zijn bij het ontstaan van ARM,
Elk kind verdient een goede start. Helpt u mee dit mogelijk te maken?