Voor wetenschappelijk onderzoek naar een bepaalde aandoening is meestal een groot aantal patiënten nodig. Voor veel aandoeningen zijn we nog in de opbouw van het verzamelen van grote aantallen, dus elke deelname is van belang. Naar een aantal aandoeningen wordt op dit moment al onderzoek gedaan, namelijk naar:

 

Artikelen hypospadie

Hypospadie is een veelvoorkomende aangeboren afwijking, die bij 1 op de 250 jongens voorkomt. Per jaar worden er in Nederland ongeveer 400 jongens met hypospadie geboren. Bij hypospadie is de plasbuis verkeerd aangelegd, waardoor deze niet op de top van de penis uitkomt, maar aan de onderkant. Vaak zijn ook de huid, het onderliggende weefsel, en de corpora aangedaan. Hypospadie kent verschillende vormen, omdat de opening van de plasbuis in het glandulaire, peniele, penoscrotale, scrotale, of zelfs het perineale gebied kan uitkomen (zie figuur 1). In een klein deel van de gevallen is er een duidelijke oorzaak, zoals een slechte werking van het enzym SRD5A2 of een gedeeltelijke androgeen ongevoeligheid door een androgeen receptor mutatie. Maar meestal kan de aanleiding voor hypospadie niet achterhaald worden. Hoogstwaarschijnlijk is de oorzaak in deze gevallen multifactorieel, wat betekent dat een combinatie van erfelijke factoren en omgevingsfactoren bijdraagt aan het ontstaan van de aandoening. Binnen AGORA is een aantal studies uitgevoerd die gekeken hebben naar de oorzaken van hypospadie.  

hypospadie

Figuur 1. De verschillende vormen van hypospadie.
 
Hier vindt u een samenvatting van de belangrijkste resultaten van het onderzoek naar hypospadie.Er is inmiddels ook een aantal wetenschappelijke artikelen geschreven. Als u op de onderstaande links klikt komt u bij het Engelstalige artikel. Onder elk artikel staat kort beschreven wat de belangrijkste resultaten zijn.
 

* Aetiology of hypospadias: A systematic review of genes and environment.

LFM van der Zanden, IALM van Rooij, WFJ Feitz, B Franke, NVAM Knoers, N Roeleveld. Hum Reprod Update 2012;18:260-283. Link: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22371315

Een van de AGORA onderzoekers heeft een uitgebreide review geschreven van de literatuur over hypospadie. In deze review wordt de huidige kennis over de oorzaken van hypospadie samengevat, zowel ten aanzien van de erfelijke als de omgevingsfactoren.

Er zijn verschillende soorten studies gebruikt om de erfelijke factoren die betrokken zijn bij het ontstaan van hypospadie te identificeren. Zo zijn hypospadie patiënten gescreend op defecten in het erfelijke materiaal, het DNA. Hierbij werden mutaties gevonden in allerlei genen. Er zijn ook dierstudies uitgevoerd, waarbij bleek dat veranderingen in bepaalde genen hypospadie veroorzaken in bijvoorbeeld muizen. Maar bij de meeste patiënten is niet duidelijk één oorzaak voor de hypospadie aan te wijzen. Bij deze patiënten dragen meerdere risicofactoren bij aan het ontstaan van de aandoening. Zo zijn er bijvoorbeeld allerlei kleine variaties in het erfelijk materiaal. Deze komen bij iedereen voor en zijn meestal niet schadelijk voor de gezondheid. Denk maar aan variaties die leiden tot oog- of haarkleur. Maar sommige variaties kunnen wel leiden tot een aandoening, soms in combinatie met bepaalde leefgewoonten. Er zijn variaties gevonden die het risico op hypospadie verhogen.

Veel onderzoek naar omgevingsfactoren die betrokken zouden kunnen zijn bij het ontstaan van hypospadie was gericht op hormoonverstorende stoffen. Dit zijn stoffen die de natuurlijke hormonen in het menselijk lichaam kunnen beïnvloeden. Deze stoffen veroorzaken hypospadie in muizen, wat suggereert dat deze stoffen ook hypospadie zouden kunnen veroorzaken in mensen. Maar het is de vraag of de blootstellingniveaus hoog genoeg zijn om dit effect teweeg te brengen. Zelfs sterke hormonale blootstellingen, zoals door hormoonstimulerende middelen om een zwangerschap te induceren of door pilgebruik tijdens de zwangerschap, lijken het risico op hypospadie niet te verhogen. Daarom zouden hormoonverstorende stoffen minder belangrijk kunnen zijn bij het ontstaan van hypospadie dan tot nu toe aangenomen werd.

Hypospadie wordt vaker gevonden in jongens met een laag geboortegewicht en wanneer de moeder een hoge bloeddruk of zwangerschapsvergiftiging had. Al deze factoren hangen samen met een slechte aanleg van de placenta, wat suggereert dat placenta insufficiëntie een belangrijke risicofactor is voor hypospadie. Ook het feit dat de placenta van hypospadie patiënten vaker een laag gewicht heeft en meer placenta-infarcten wijst op het belang van de placenta.

Vrouwen die DES-dochter zijn hebben meer kans op een zoon met hypospadie. Ook vrouwen met overgewicht of vóór de zwangerschap aanwezige diabetes lopen een verhoogd risico. Verder komt hypospadie vaker voor bij de eerste zwangerschap van een vrouw en bij meerlingzwangerschappen. Ook een verlengde tijd tot zwangerschap, ICSI-geïnduceerde zwangerschappen, en gebruik van anti-epileptica tijdens de zwangerschap leiden vaker tot een zoon met hypospadie. 

 

* Risk factors for different phenotypes of hypospadias: results from a Dutch case-control study.

IALM van Rooij, LFM van der Zanden, MM Brouwers, NVAM Knoers, WFJ Feitz, N Roeleveld. BJU Int 2013; 112:121-128Link: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23305310

In dit artikel hebben we ons specifiek gericht op de risicofactoren voor de verschillende vormen van hypospadie. Hieruit bleek dat jongens met familieleden met hypospadie vaker een milde vorm van hypospadie hebben dan een ernstige. Zwangerschapsvergiftiging, vroeggeboorte, behoren tot een twee- of drieling, en laag geboortegewicht verhoogden vooral het risico op een ernstige hypospadie. Dit wijst erop dat kleine genetische variaties vooral een rol spelen bij de milde vormen van hypospadie, terwijl bij de ernstige vormen zwangerschapsgerelateerde factoren betrokken zijn.

 

* Genetics of hypospadias: Are single-nucleotide polymorphisms in SRD5A2, ESR1, ESR2, and ATF3 really associated with the malformation?

LFM van der Zanden, IALM van Rooij, WFJ Feitz, SHHM Vermeulen, LALM Kiemeney, NVAM Knoers, N Roeleveld, B Franke.  J Clin Endocrinol Metab 2010;95:2384-2390. Link: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/20215396

Er zijn allerlei kleine variaties in het erfelijk materiaal. Deze komen bij iedereen voor en zijn meestal niet schadelijk voor de gezondheid. Denk maar aan variaties die leiden tot oog- of haarkleur. Maar sommige variaties kunnen wel leiden tot een aandoening, soms in combinatie met bepaalde leef-gewoonten. In eerder onderzoek zijn variaties gevonden die het risico op hypospadie leken te verhogen. Maar om zeker te zijn dat zo’n resultaat waar is, moet het altijd meerdere malen gevonden worden bij verschillende groepen mensen. Daarom hebben wij onderzocht of wij die verhoogde risico’s op hypospadie ook zagen.

We hebben variaties bekeken in genen die van belang zijn bij de vorming van de geslachtshormonen. De geslachtshormonen spelen namelijk een belangrijke rol bij de vorming van de geslachtsorganen tijdens de ontwikkeling van een foetus.  Testosteron (het mannelijke geslachtshormoon) zorgt voor de ontwikkeling van de interne mannelijke geslachtsorganen. Testosteron wordt door het enzym SRD5A2 omgezet in dihydrotestosteron, en dihydrotestosteron zorgt voor de aanleg van de externe mannelijke geslachtsorganen. Daarom wordt gedacht dat dit hormoon belangrijk is bij het ontstaan van hypospadie.

De variaties die we bekeken hebben bleken het risico op hypospadie niet te verhogen. Dit is een belangrijk resultaat, omdat het laat zien dat problemen in de vorming van geslachtshormonen misschien minder belangrijk zijn bij het ontstaan van hypospadie dan men momenteel denkt.

 

* Exploration of gene-environment interactions, maternal effects, and parent-of-origin effects in the etiology of hypospadias.

LFM van der Zanden, TE Galesloot, WFJ Feitz, MM Brouwers, M Shi, NVAM Knoers, B Franke, N Roeleveld, IALM van Rooij. J Urol 2012;188:2354-2360. Link: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23088992

In dit artikel hebben we gekeken naar de combinatie van erfelijke factoren en omgevingsfactoren. We hebben opnieuw de genetische variaties bekeken die in het vorige artikel het risico op hypospadie niet leken te verhogen. Vervolgens hebben we gekeken of bepaalde omgevingsblootstellingen hier invloed op hadden. We hebben bijvoorbeeld gekeken naar vrouwen die de pil gebruikten tijdens de zwangerschap (omdat ze niet wisten dat ze zwanger waren). De kinderen van deze vrouwen zijn tijdens de ontwikkeling aan oestrogenen blootgesteld. Soyaproducten bevatten ook veel oestrogenen, dus ook de kinderen van vrouwen die veel soyaproducten gebruiken zijn tijdens de ontwikkeling blootgesteld aan oestrogenen.

Het belangrijkste resultaat was dat een genetische variatie in het SRD5A2 enzym het risico op hypospadie alleen verhoogde bij jongens die tijdens de ontwikkeling aan oestrogenen zijn blootgesteld. De genetische variatie zorgt ervoor dat het SRD5A2 enzym minder goed werkt. Daardoor wordt er minder dihydrotestosteron gevormd, wat normaal zorgt voor een goede aanleg van de externe mannelijke geslachtshormonen. Alleen het hebben van de genetische variatie verhoogt het risico op hypospadie niet, maar waneer er ook nog blootstelling is aan oestrogenen is er wel een verhoogd risico.

 

* Common variants in DGKK are strongly associated with risk of hypospadias.

LFM van der Zanden, IALM van Rooij, WFJ Feitz, J Knight, ART Donders, KY Renkema, EMHF Bongers, SHHM Vermeulen, LALM Kiemeney, JA Veltman, A Arias-Vásquez, X Zhang, E Markljung, L Qiao, LS Baskin, A Nordenskjöld, N Roeleveld, B Franke, NVAM Knoers. Nat Genet 2011:43:48-50. Link: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21113153

Om onbevooroordeeld te bekijken welke variaties het risico op hypospadie verhogen, hebben we naar variaties in alle genen gekeken. We hebben een erfelijke variatie gevonden die het risico op hypospadie sterk verhoogt. Een jongen met deze variatie heeft 2½ keer zoveel kans om hypospadie te krijgen vergeleken met een jongen die deze erfelijke variatie niet heeft. Om zeker te zijn van onze resultaten, hebben wij aan een Zweedse onderzoeksgroep gevraagd of zij bij hun patiënten ook een verhoogd risico op hypospadie zagen bij deze variatie in het DNA. Zij konden ons resultaat bevestigen.

De variatie die we gevonden hebben ligt in een gen waarvan nog niet bekend was dat het te maken heeft met het ontstaan van hypospadie. Het is het DGKK gen, dat betrokken is bij de communicatie tussen cellen. Deze bevinding geeft het onderzoek naar hypospadie een nieuwe richting. Zo komen we langzaam maar zeker steeds meer te weten over hoe hypospadie ontstaat.

 

* Genome-Wide Association Study identifies variants in developmental genes associated with hypospadias.

F Geller, B Feenstra, L Carstensen, TH Pers, IALM van Rooij, I Baranowska Körberg, S Choudhry, J Karjalainen, TH Schnack, MV Hollegaard, WFJ Feitz, N Roeleveld, DM Hougaard, JN Hirschhorn, L Franke, LS Baskin, A Nordenskjöld, LFM van der Zanden, M Melbye. Nat Genet 2014;46:957-63. Link: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/25108383

Ook in deze studie is weer naar variaties in alle genen gekeken. Hieruit kwam hetzelfde gen naar voren als gevonden is in de eerdere studie, maar er zijn ook veel andere genen gevonden. Het blijkt dat genen die een rol spelen bij zowel de vorming van de botten als bij de vorming van het urogenitale stelsel betrokken kunnen zijn bij het ontstaan van hypospadie.

 

* Fine mapping analysis confirms and strengthens linkage of four chromosomal regions in familial hypospadias.

C Söderhäll, I Baranowska Körberg, HTT Thai, J Cao, Y Chen, X Zhang, Z Shulu, LFM van der Zanden, IALM van Rooij, L Frisén,N Roeleveld, E Markljung, I Kockum,A Nordenskjöld. EJHG 2015;in press. Link: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24986825

In deze studie is ook weer naar alle genen gekeken, maar op een andere manier. Zo zijn een aantal genen gevonden die een rol zouden kunnen spelen bij het ontstaan van hypospadie. In één van deze genen is ook een mutatie gevonden bij een patiënt met hypospadie. Deze mutatie zou de hypospadie bij deze patiënt kunnen verklaren, maar omdat de mutatie bij slechts 1 patiënt gevonden is, is het geen veelvoorkomende oorzaak van hypospadie.

 

* Sequencing of the DKK1 gene in patients with anorectal malformations and hypospadias.

R van de Putte, CHW Wijers, I de Blaauw, WFJ Feitz, CLM Marcelis, M Hakobjan, CEJ Sloots, Y van Bever, HG Brunner, N Roeleveld, IALM van Rooij, LFM van der Zanden. Eur J Pediatr 2015; in press. Link: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/25319845

Anusatresie is een aangeboren aandoening waarbij de anus niet goed is aangelegd. Ongeveer 60% van de kinderen met anustresie heeft ook een andere aangeboren aandoening, zoals bijvoorbeeld hypospadie. Een eerdere studie liet zien dat het uitschakelen van een bepaald gen (het DKK1 gen) in muizen ervoor zorgt dat deze muizen zowel hypospadie als anusatresie ontwikkelen. Daarom hebben wij gekeken of patiënten met beide aandoeningen mutaties hebben in dit gen. We hebben geen nieuwe mutaties kunnen vinden, maar wel een bekende verandering. Het is niet bekend of deze verandering bijdraagt aan het ontstaan van hypospadie en/of anusatresie.

 

Hypospadias: Risk factor patterns and different phenotypes.

MM Brouwers, LFM van der Zanden, RPE de Gier, EJ Barten, GA Zielhuis, WFJ Feitz, N Roeleveld.  BJU Int 2010;105:254–262. Link http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19751252

Dit artikel beschrijft een onderzoek waarin we een breed scala aan risicofactoren bestudeerden. Hypospadie bleek vaker voor te komen bij jongens met een laag geboortegewicht en bij twee- of drielingen. Verder is het risico op hypospadie hoger als de moeder een hoge bloeddruk of zwangerschapsvergiftiging had. Andere risicofactoren zijn verminderde vruchtbaarheid van de vader en het voorkomen van hypospadie in de familie. Deze bevindingen bevestigen de meeste eerdere studies. Een nieuwe bevinding was dat jongens met een familielid met testiskanker vaker hypospadie hebben.

Risk factors for hypospadias.

Brouwers MM, Feitz WF, Roelofs LA, Kiemeney LA, de Gier RP, Roeleveld N. Eur J Pediatr 2007 Jul;166(7):671-8.  Link: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/17103190

Hypospadias: a transgenerational effect of diethylstilbestrol?

Brouwers MM, Feitz WF, Roelofs LA, Kiemeney LA, de Gier RP, Roeleveld N. Hum Reprod 2006 Mar;21(3):666-9.  Link: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/16293648


 

Terug naar boven 

Artikelen nierafwijkingen

 

Prioritization and burden analysis of rare variants in 208 candidate genes suggest they do not play a major role in CAKUT.

Nicolaou N, Pulit SL, Nijman IJ, Monroe GR, Feitz WF, Schreuder MF, van Eerde AM, de Jong TP, Giltay JC, van der Zwaag B, Havenith MR, Zwakenberg S, van der Zanden LF, Poelmans G, Cornelissen EA, Lilien MR, Franke B, Roeleveld N, van Rooij IA, Cuppen E, Bongers EM, Giles RH, Knoers NV, Renkema KY.  Kidney Int. 2015 Oct 21. Link http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/26489027

In deze studie hebben we de genetische oorzaak van aangeboren nier- en urinewegafwijkingen onderzocht. In het verleden is in de medisch wetenschappelijke literatuur een groot aantal kandidaatgenen beschreven die mogelijk betrokken zouden kunnen zijn bij het ontstaan van aangeboren nier- en urinewegafwijkingen. Een gen is een stukje DNA dat de code voor een bepaald eiwit bevat. Kandidaatgenen zijn genen waarbij fouten in de DNA code mogelijk een rol hebben in het ontstaan van een aandoening. We hebben 208 kandidaatgenen in kaart gebracht met behulp van de nieuwste technieken van DNA onderzoek, in 453 patiënten met dubbelsysteem (132), UPJ stenose (103), nierdysplasie (68), urethrakleppen (60), vesicoureterale reflux (53), nieragenesie (12), megaureter (10), nierhypoplasie (5), hoefijzernier (4), bekkennier (1) en andere (4) nier- en urinewegafwijkingen. Bij vijf patiënten hebben we het ziekte veroorzakende gendefect gevonden. Daarnaast hebben we 148 zeldzame DNA varianten in 82 genen gevonden in 151 patiënten. Verder onderzoek is nodig om te bepalen wat de bijdrage is van deze varianten bij het ontstaan van de afwijkingen. Samengevat concluderen we dat er op dit moment in ongeveer 10% van de patiënten met een aangeboren nierafwijking een duidelijke genetische oorzaak kan worden gevonden. Bij de meeste gevallen is de oorzaak waarschijnlijk complexer. Nieuwe onderzoeksstrategieën zijn nodig om deze complexe oorzaak te identificeren.

 

Novel perspectives for investigating congenital anomalies of the kidney and urinary tract (CAKUT).

Renkema KY, Winyard PJ, Skovorodkin IN, Levtchenko E, Hindryckx A, Jeanpierre C, Weber S, Salomon R, Antignac C, Vainio S, Schedl A, Schaefer F, Knoers NV, Bongers EM; EUCAKUT consortium.  Nephrol Dial Transplant 2011 Dec;26(12):3843-3851. Link: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22121240

Aangeboren nier- en urinewegafwijkingen vormen de meest voorkomende oorzaak van chronisch nierfalen bij kinderen. Voorbeelden van structurele nier- en urinewegafwijkingen zijn de afwezigheid van één nier of beide nieren (nieragenesie), een verstoorde ontwikkeling van de structuur van de nieren (nierdysplasie), een dubbelsysteem, een vernauwing tussen nierbekken en urineleider (UPJ stenose), kleppen in de urinebuis (urethrakleppen) en het terugvloeien van urine uit de blaas naar de nieren(vesicoureterale reflux). Er is weinig bekend over de mogelijke oorzaken. We zien regelmatig dat er bij meerdere familieleden sprake is van soortgelijke afwijkingen, wat een sterke aanwijzing is voor de betrokkenheid van genetische factoren. In dit artikel beschrijven we hoe we met onderzoeksgroepen in Europa samenwerken om genetische factoren te identificeren die betrokken zijn bij het ontstaan van aangeboren nier- en urinewegafwijkingen. We gaan nieuwe genetische en moleculaire technieken toepassen, met als doel de resultaten te vertalen naar toepassingen in de diagnostiek en behandeling van patiënten in de praktijk. De nieuwe kennis zal de ontwikkeling van methodes voor vroege diagnostiek stimuleren. Daarnaast zullen inschattingen van de prognose en herhalingsrisico’s en uiteindelijk de individuele behandeling van patiënten verbeterd kunnen worden.

 

* Association between maternal diabetes and renal malformations in the offspring: more than environmental factors.

Schreuder MF, Renkema KY. Birth Defects Res A Clin Mol Teratol 2011 Feb;91(2):125. In dit korte artikel wordt ingegaan op een voorheen gepubliceerd artikel van Davis (2010). Link: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21254367

In het artikel van Davis wordt beschreven dat diabetes bij vrouwen tijdens de zwangerschap een verhoogd risico geeft op het krijgen van een kind met aangeboren nierafwijkingen. Als mogelijke reden hiervoor noemt Davis dat de verhoogde bloedsuikerspiegel die optreedt bij diabetes negatieve effecten kan hebben op de ontwikkeling van de nieren. Als aanvulling hierop geven we in ons artikel als mogelijke reden de betrokkenheid van een gen, genaamd HNF1B. Defecten in dit gen kunnen leiden tot het ‘renale cysten en diabetes syndroom’. Hierbij komen aangeboren nierafwijkingen en suikerziekte (diabetes) voor. Soms hebben ook familieleden ditzelfde gendefect en verschijnselen van dit syndroom. Een verband tussen suikerziekte tijdens de zwangerschap en het vóórkomen van nierafwijkingen bij kinderen zou dus deels verklaard kunnen worden door defecten in het HNF1B gen.

Terug naar boven 

Artikelen anusatresie

 

* Maternal and paternal risk factors for anorectal malformations: a Dutch case-control study.

van Rooij IALM, Wijers CH, Rieu PN, Hendriks HS, Brouwers MM, Knoers NV, de Blaauw I, Roeleveld N. Birth Defects Res A Clin Mol Teratol 2010;88:152-158. Link: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/20073076

In deze studie hebben we risicofactoren voor het ontstaan van anorectale malformaties onderzocht. De ouders van 85 kinderen met een anorectale malformatie en ouders van 650 kinderen zonder anorectale malformatie (controles) hebben de AGORA vragenlijsten ingevuld. De vragen in de AGORA vragenlijsten gaan over omstandigheden kort voor en tijdens de zwangerschap. In dit onderzoek hebben we gevonden dat moeders van kinderen met een anorectale malformaties vaker koorts hadden gehad tijdens het 1e trimester van de zwangerschap, vaker overgewicht hadden en vaker tijdens hun werk in aanraking gekomen waren met industriële schoonmaak- en oplosmiddelen dan moeders van controles. Daarnaast waren vaders van kinderen met een anorectale malformatie tijdens hun werk vaker blootgesteld aan uitlaatgassen en rookten zij vaker dan vaders van controle kinderen. Bovendien was het risico op een anorectale malformatie verhoogd als het ook voorkwam bij een 1e of 2e-graads familielid.

 

* Research perspectives in the etiology of congenital anorectal malformations using data of the International Consortium on Anorectal Malformations: evidence for risk factors across different populations.

Wijers CH, de Blaauw I, Marcelis CL, Wijnen RM, Brunner H, Midrio P, Gamba P, Clementi M, Jenetzky E, Zwink N, Reutter H, Bartels E, Grasshoff-Derr S, Holland-Cunz S, Hosie S, Märzheuser S, Schmiedeke E, Crétolle C, Sarnacki S, Levitt MA, Knoers NV, Roeleveld N, van Rooij IALM. Pediatr Surg Int 2010;26:1093-1099. Link: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/20730541

In 2010 hebben we samen met kinderchirurgen en onderzoeksgroepen in Duitsland, Italië en Frankrijk een Internationaal Consortium opgericht. Ook de patiëntenverenigingen uit deze landen zijn betrokken bij het Consortium. Het doel van het Consortium is om de medische zorg voor patiënten met anorectale malformaties en hun ouders te verbeteren en gezamenlijk onderzoek uit te voeren. In dit artikel beschrijven we het streven om een data- en biobank te ontwikkelen met gegevens van 1000 patiënten met anorectale malformaties. Daarnaast beschrijven we onze onderzoeksplannen naar bijvoorbeeld genetische en omgevingsfactoren die betrokken zijn bij het ontstaan van anorectale malformaties.

 

* Bias in patient series with VACTERL association.

Jenetzky E, Wijers CH, Marcelis CM, Zwink N, Reutter H, van Rooij IALM. Am J Med Genet A 2011;155A:2039-2041. Link: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21739573

In dit artikel hebben we een reactie geschreven op een ander artikel over de VACTERL associatie. VACTERL staat voor een combinatie van aangeboren aandoeningen die vaker gezamenlijk voorkomen, namelijk Vertebrale (skelet) afwijkingen, Anorectale malformaties, Cardiale (hart) afwijkingen, Tracheo (luchtpijp) Esophagus (slokdarm) afwijkingen, Renale (nier) afwijkingen en Limb (extremiteiten) afwijkingen. We bediscussiëren het vaker gezamenlijk voorkomen van deze afwijkingen.

 

* Parental subfertility, fertility treatment and the risk of congenital anorectal malformations.

Wijers CHW, van Rooij IALM, Rassouli R, Wijnen MH, Broens PMA, Sloots CEJ, Brunner HG, de Blaauw I, Roeleveld N. Epidemiology. 2015 Jan 5. [Epub ahead of print] Link: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/25563433

Vruchtbaarheidsbehandelingen lijken een rol te spelen in de oorzaak van aangeboren anorectale malformaties, maar het is onduidelijk of het daarbij gaat om de verminderde vruchtbaarheid van de ouders, de ovulatie inductie of de behandeling zelf. In deze studie werd de kans op anorectale malformaties onderzocht onder kinderen van ouders met vruchtbaarheidsproblemen die zwanger raakten met en zonder behandeling in vergelijking met vruchtbare ouderparen. In eenlingen werd een licht verhoogd risico gevonden op anorectale malformaties bij ouders die ICSI of IVF ondergingen in vergelijking met vruchtbare ouderparen. Voor paren die IVF ondergingen werd ook een verhoogde kans gevonden in vergelijking met subfertiele ouders die zonder behandeling zwanger raakten. Bij de kinderen van deze laatste groep ouders is alleen het risico op anorectale malformaties in combinatie met andere aangeboren afwijkingen verhoogd in vergelijking met vruchtbare ouders. Er werd geen associatie gevonden met intra-uteriene inseminatie of het gebruik van hormonen voor de ovulatie inductie.

 

* Genetic and nongenetic etiology of nonsyndromic anorectal malformations: A systematic review.

Wijers CHW, van Rooij IALM, Marcelis CLM, Brunner HG, de Blaauw I, Roeleveld N. Birth Defects Res C Embryo Today. 2014;102(4):382-400 Link: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/25546370

Anorectale malformaties zijn een van de meest voorkomende aangeboren afwijkingen aan het  spijsverteringsorgaan. Echter, de oorzaak blijft ongrijpbaar. In deze review wordt ernaar gestreefd de bestaande literatuur samen te vatten en te beoordelen op de genetische en niet-genetische oorzaken van niet-syndromale anorectale malformaties. Onderzoek naar de identificatie van genen verantwoordelijk voor niet-syndromale anorectale malformaties is opmerkelijk zeldzaam. De meeste studies zijn gefocust op het screenen van bekende kandidaatgenen voor mutaties of kleine veranderingen in het DNA op nucleotide niveau, en leverden geen substantieel bewijs. Niet-genetische oorzaken geassocieerd met anorectale malformaties die tamelijk consequent gevonden werden zijn vruchtbaarheidsbehandelingen, meerlingzwangerschap, laag geboortegewicht, overgewicht van de moeder en al bestaande diabetes. Deze review geeft een indicatie dat anorectale malformaties hun oorsprong vinden in zowel genen als niet-genetische risicofactoren.

 

* No major role for periconceptional folic acid use and its interaction with the MTHFR C677T polymorphism in the etiology of congenital anorectal malformations.

Wijers CHW, de Blaauw I, Zwink N, Draaken M, van der Zanden LFM, Brunner HG, Brooks AS, Hofstra RM, Sloots CEJ, Broens PMA, Wijnen MH, Ludwig M, Jenetzky E, Reutter H, Marcelis CLM, Roeleveld N, van Rooij IALM. Birth Defects Res A Clin Mol Teratol 2014;100(6):483-92. Link: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24841934

De oorzaak van de meest voorkomende anorectale malformaties moet nog worden opgehelderd, maar aangenomen wordt dat er een wisselwerking is tussen genetische en niet-genetische factoren. Er is nog geen belangrijk gen geïdentificeerd en slechts een aantal niet-genetische risicofactoren zijn gevonden, die het risico op anorectale malformaties verhogen, waaronder vruchtbaarheidsbehandelingen, meerlingzwangerschap, al bestaand overgewicht van de moeder en al bestaande diabetes. Er bestaat onduidelijkheid of het gebruik van foliumzuur supplementen betrokken is bij het voorkomen van anorectale malformaties. Deze studie onderzoekt onafhankelijke associaties en interacties van het gebruik van foliumzuur supplementen en het MTHFR C677T polymorfisme met het risico op anorectale malformaties. Het MTHFR enzym zorgt voor het goed omzetten van foliumzuur naar de actieve vorm. Een foutje in het gen dat voor dit enzym codeert (MTHFR C677T polymorfisme) zorgt ervoor dat deze omzetting minder goed verloopt en er minder actief foliumzuur aanwezig is. Het gebruik van foliumzuur tijdens de ontwikkeling van het embryo zou dit kunnen compenseren. Het onderzoek vond geen bewijs voor een preventief effect van foliumzuur supplementen. Er bleek ook geen interactie tussen het polymorfisme en het foliumzuur gebruik te bestaan.

 

* First results of a European multi-center registry of patients with anorectal malformations.

De Blaauw I, Wijers CHW, Schmiedeke E, Holland-Cunz S, Gamba P, Marcelis CLM, Reutter H, Aminoff D, Schipper M, Schwarzer N, Grasshoff-Derr S, Midrio P, Jenetzky E, van Rooij IALM. J Pediatr Surg 2013;48(12):2530-5. Link: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24314198

Het Europese Consortium voor anorectale malformaties (ARM-NET), opgericht in 2010 met als doel het verbeteren van de zorg van patiënten en het identificeren van genetische en omgevings risicofactoren, presenteert hier de eerste resultaten van klinische data van 203 patiënten met een anorectale malformatie. Syndromen of chromosomale afwijkingen waren aanwezig in 9% van de gevallen. Het grootste deel van de mannelijke en vrouwelijke patiënten had een perineale fistel (42%). Zeldzame vormen van anorectale malformaties werden gevonden in 4% van de mannelijke en in 14% van de vrouwelijke patiënten. In 45% had de patiënt een additionele afwijking aan de nier- /urinewegen of genitaliën. Echter, 32% van de patiënten was niet gescreend voor afwijkingen aan de blaas en 8% was niet gescreend voor nierafwijkingen. In het grootste deel van de patiënten (79%) werd een ‘posterior sagittal anorectoplasty’ (PSARP) uitgevoerd voor de uiteindelijke reconstructie. Het samenwerkingsverband ARM-NET (www.arm-net.eu) geeft een representatieve basis om de incidentie van anorectale malformaties te bepalen en verschillen en overeenkomsten in de behandeling te bediscussiëren, naast de gevolgen voor de gezondheid in heel Europa.

 

* Anorectal malformations and pregnancy-related disorders: a registry-based case-control study in 17 European regions.

Wijers CHW, van Rooij IALM, Bakker MK, Marcelis CLM, Addor MC, Barisic I, Beres
J, Bianca S, Bianchi F, Calzolari E, Lelong N, Latos-Bielenska A, Matias Dias C, McDonnell B, Mullaney C, Nelen V, O’Mahony M, Queisser-Luft A, Rankin J, Zymak-Zakutnia N, de Blaauw I, Roeleveld N, de Walle HEK. BJOG 2013;120(9):1066-1074.
Link: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23574029

In deze studie hebben we potentiële zwangerschapsgerelateerde risicofactoren voor het ontstaan van anorectale malformaties onderzocht. Hiervoor is gebruik gemaakt van 17 registers van de EUROCAT database (European Surveillance of Congenital Anomalies). We vonden dat kinderen met anorectale malformaties vaker de eerstgeborene betreft. Vruchtbaarheidsbehandelingen en deel uitmaken van een tweeling of drieling lijken de kans op anorectale malformaties te verhogen wanneer dit in combinaties was met andere aangeboren afwijkingen of VACTERL. Moeders die tijdens de zwangerschap koorts of zwangerschapsvergiftiging hadden gehad worden alleen geassocieerd met anorectale malformaties wanneer er ook sprake is van een andere aangeboren afwijking. Epilepsie tijdens de zwangerschap resulteerde in een 5-voudig verhoogd risico op alle uitingen van anorectale malformaties.

Terug naar boven

 

Artikelen schisis

Terug naar boven